Estudio de conducción cardíaca controlado con placebo y moxifloxacina de GSK2140944 en voluntarios sanos

Criterios de inclusión:

• Hombre o mujer entre 18 y 55 años de edad, inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado
• Saludable según lo determinado por un médico responsable y experimentado, basado en una evaluación médica que incluye historial médico, examen físico, pruebas de laboratorio y monitoreo cardíaco. Un sujeto con una anormalidad clínica o parámetros de laboratorio fuera del rango de referencia para la población que se está estudiando puede ser incluido solo si el investigador siente y documenta que es poco probable que el hallazgo introduzca factores de riesgo adicionales y no interfiera con los procedimientos del estudio.
• Peso corporal >= 50 kilogramos (kg) e índice de masa corporal dentro del rango de 19 a 31 kilogramos/metro cuadrado (kg/m^2) (inclusive).
• Una mujer es elegible para participar si no está embarazada (según lo confirmado por una prueba de gonadotropina coriónica humana beta en suero negativa), no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:
• Potencial no reproductivo definido como:
• Mujeres premenopáusicas con uno de los siguientes: ligadura de trompas documentada, procedimiento de oclusión tubárica histeroscópica documentada con confirmación de seguimiento de oclusión tubárica bilateral, histerectomía, ooforectomía bilateral documentada.
• Posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea. Para confirmar el estado posmenopáusico, una muestra de sangre para hormona estimulante del folículo (FSH) simultánea >40 miliunidades internacionales por mililitro (mlU/mL) y estradiol <40 picogramos/mililitro (pg/mL) (<147 picomol/litro [pmol /L]) es confirmatorio. Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos altamente efectivos si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben interrumpir la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio.
• Potencial reproductivo y acepta seguir una de las opciones enumeradas a continuación en la Lista modificada de GSK de métodos altamente efectivos para evitar el embarazo en mujeres con requisitos de potencial reproductivo (FRP) desde 30 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio y hasta al menos 7 días. después de la última dosis del fármaco del estudio y de la finalización de la visita de seguimiento.
• Esta lista no se aplica a FRP con parejas del mismo sexo, cuando este es su estilo de vida preferido y habitual o para sujetos que están y seguirán estando abstinentes de relaciones sexuales pene-vaginales de forma persistente y a largo plazo.
• Implante subdérmico anticonceptivo que cumple con los criterios de efectividad del procedimiento operativo estándar (SOP), incluida una tasa de falla de <1 % por año, como se indica en la etiqueta del producto, dispositivo intrauterino o sistema intrauterino que cumple con los criterios de efectividad de SOP, incluida una tasa de falla de <1 % falla por año, como se indica en la etiqueta del producto, anticonceptivo oral, ya sea combinado o con progestágeno solo, progestágeno inyectable, anillo vaginal anticonceptivo, parches anticonceptivos percutáneos, esterilización de la pareja masculina con documentación de azoospermia antes de que la mujer ingrese al estudio, y esto el hombre es el único compañero de ese sujeto.
• Estos métodos anticonceptivos permitidos solo son efectivos cuando se usan de manera consistente, correcta y de acuerdo con la etiqueta del producto. El investigador es responsable de asegurarse de que los sujetos entiendan cómo usar correctamente estos métodos anticonceptivos.
• Capaz de dar consentimiento informado firmado como se describe en el protocolo, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento y en el protocolo
• Alanina aminotransferasa (ALT) y bilirrubina <1,5 × límite superior del rango normal (ULN). La bilirrubina aislada >1,5 × ULN es aceptable si la bilirrubina se fracciona y la bilirrubina directa <35%. Una prueba repetida para confirmar el resultado es aceptable.
• Parámetros de laboratorio de potasio, calcio y magnesio sérico dentro de los límites normales en la selección y el registro.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes/evidencia de cualquier arritmia (por ejemplo, bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado, fibrilación auricular, taquicardia supraventricular, bradicardia sinusal sintomática, ritmo de la unión) o enfermedad o procedimiento cardíaco clínicamente significativo (regurgitación de la válvula mitral, soplo cardíaco, angina/isquemia , anomalías cardíacas congénitas, cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria o angioplastia coronaria transluminal percutánea). Antecedentes de factores de riesgo adicionales para torsades de pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia y antecedentes familiares de síndrome de QT largo).
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
• Cualquier condición clínicamente significativa del SNC (p. ej., convulsiones), cardiaca, pulmonar, metabólica, renal, hepática o GI o antecedentes de tales condiciones que, en opinión del investigador, puedan poner al sujeto en un riesgo inaceptable como participante en este prueba o puede interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos.
• Antecedentes de fotosensibilidad a las quinolonas.
• Uso de antibiótico sistémico dentro de los 30 días posteriores a la selección.
• Antecedentes confirmados de por vida de diarrea por C. difficile
• Historia de rotura espontánea de tendón.
• Antecedentes de tabaquismo o uso de productos que contienen nicotina dentro de los 3 meses previos a la selección o cotinina en orina positiva indicativa de tabaquismo en la selección.
• Historial de consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses del estudio definido como una ingesta semanal promedio de >14 tragos para hombres o >7 tragos para mujeres. Una bebida equivale a 12 gramos de alcohol: 12 onzas líquidas (fl oz) (360 mililitros [mL]) de cerveza, 5 fl oz (150 ml) de vino o 1,5 fl oz (45 ml) de alcohol destilado de 80 grados. espíritu.
• Antecedentes de sensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio o componentes de los mismos o antecedentes de alergia a medicamentos u otra alergia que, en opinión del investigador o del monitor médico de GSK, contraindique la participación del posible sujeto.
• Antecedentes de sensibilidad a la heparina o trombocitopenia inducida por heparina (si la unidad de investigación clínica usa heparina para mantener la permeabilidad de la cánula IV).
• Un antígeno de superficie de hepatitis B positivo previo al estudio o un resultado positivo de anticuerpos contra la hepatitis C dentro de los 3 meses posteriores a la detección o un anticuerpo positivo contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Una prueba de orina positiva para drogas de abuso en la selección o en el Día -1; prueba de orina positiva para alcohol (o prueba de alcohol en aliento) dentro de las 24 horas posteriores a cualquier dosis en el estudio.
• Criterios de exclusión para la detección y el ECG inicial (se permite una sola prueba repetida para determinar la elegibilidad): Frecuencia cardíaca: <40 y >100 latidos por minuto (lpm) (para hombres), <45 y >100 lpm (para mujeres); intervalo PR <120 y >220 milisegundos (ms); Duración del QRS <70 y >110 mseg; Intervalo QTcF>450 mseg.
• Evidencia de infarto de miocardio previo (no incluye cambios en el segmento ST asociados con la repolarización).
• Cualquier anomalía de la conducción (incluidos, entre otros, bloqueo completo de rama izquierda o derecha, bloqueo auriculoventricular [de segundo grado o mayor], síndrome de Wolff-Parkinson-White), pausas sinusales >3 segundos, taquicardia ventricular no sostenida o sostenida (>3 latidos ectópicos ventriculares consecutivos), o cualquier arritmia significativa que, en opinión del investigador y del monitor médico de GSK, interfiera con la seguridad del sujeto individual.
• Se excluirá del estudio un hallazgo anormal de importancia clínica en el Holter de detección de arritmia realizado el día -2, que en opinión del investigador comprometería la seguridad del sujeto o interferiría con los procedimientos o evaluaciones del estudio. Las divulgaciones completas se revisarán en detalle y la revisión se mantendrá como parte de los documentos fuente del sujeto. El análisis de los registros Holter considerará lo siguiente:
• Frecuencia cardíaca (bradicardia o taquicardia significativa, según el criterio del investigador)
• Informes de arritmia sintomática (excepto extrasístoles aisladas)
• Latidos normales y aberrantes
• Número de contracciones supraventriculares, contracciones auriculares prematuras, contracciones ventriculares prematuras, parejas, trillizos y taquicardias ventriculares
• Defectos de conducción auriculoventricular
• Fibrilación y aleteo auricular
• La participación en el estudio daría como resultado una donación de sangre o productos sanguíneos de más de 500 ml en un período de 56 días.
• Participación en un ensayo clínico en el que el sujeto ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación (el que sea más largo).
• Exposición a más de 4 nuevas entidades químicas dentro de los 12 meses anteriores al primer día de dosificación.