Wheeze préscolaire : gestion guidée de l'inflammation/infection (PrIGMa)

Cette étude déterminera l'efficacité du traitement de la respiration sifflante préscolaire sur la base de biomarqueurs objectifs de l'inflammation et de la présence d'une infection bactérienne, et la comparera à la gestion basée sur les directives cliniques actuelles. Les sujets seront recrutés dans des cliniques externes et assisteront à une visite de dépistage/recherche au cours de laquelle des évaluations du phénotype pathologique (infection bactérienne et inflammation) seront effectuées à partir d'expectorations et de sang induits. Leur phénotype clinique sera déterminé par le Consultant. Par la suite, les patients seront randomisés dans l'un des deux bras :

i) soins cliniques actuels (selon les directives de leur consultant) ii) gestion basée sur le phénotype pathologique - présence d'éosinophilie dans le sang (_> 2%) ou expectoration induite (> 2,4%) - recevra deux fois par jour des stéroïdes inhalés (béclométasone 200mcg bd) pendant 4 mois, présence d'une infection bactérienne dans les crachats induits ou l'écouvillon oropharyngé - recevra 4 semaines d'antibiotiques ciblés sur l'isolat, SI À LA FOIS une inflammation éosinophile ET une infection sont présentes, alors l'inflammation seule sera traitée pendant 4 mois.

Tous les patients poursuivront le traitement bronchodilatateur requis et tout autre traitement anti-inflammatoire (autre que les stéroïdes inhalés), par ex. montélukast.

Tous les participants subiront une première visite de recherche/sélection qui comprendra les tests suivants :

Formule sanguine complète Test d'immunoglobuline E sérique totale et de radioallergosorbant pour les acariens, le pollen de graminées, le pollen d'arbres, le chat, le chien, l'aspergillus, le lait, l'œuf, l'arachide Évaluation de la fonction pulmonaire par spirométrie incitative et indice de clairance pulmonaire (ICL) à l'aide de la respiration multiple technique de lavage Oxyde nitrique expiré - en utilisant la technique de respiration courante hors ligne Induction d'expectoration en utilisant une solution saline hypertonique nébulisée Écouvillonnage oropharyngé Questionnaire sur les symptômes Questionnaire sur la qualité de vie liée à la santé

Prise en charge dans le bras phénotype pathologique :

1. Inflammation éosinophile, pas d'infection bactérienne :

   Les enfants avec des éosinophiles dans les expectorations > 2,4 % ou des éosinophiles sanguins égaux et supérieurs à 2 % seront définis comme éosinophiles et la prise en charge sera la suivante :

   i) Corticoïdes inhalés réguliers (béclométasone 200 mcg bd) pendant 4 mois chez les personnes qui ne suivaient auparavant aucun traitement régulier.

   ii) Parmi les enfants à qui on a déjà prescrit une corticothérapie inhalée, ceux qui ont un phénotype éosinophile continueront pendant 4 mois supplémentaires.

   iii) Les enfants à qui on a déjà prescrit un antagoniste des récepteurs des leucotriènes régulier continueront et des stéroïdes inhalés réguliers (béclométasone 200 mcg bd) seront ajoutés à leur traitement d'entretien pendant 4 mois.

   iv) L'utilisation d'un traitement bronchodilatateur au besoin se poursuivra

2. Non éosinophile, pas d'inflammation, pas d'infection :

   Les enfants avec des éosinophiles dans les expectorations _<2,4 % ou des éosinophiles dans le sang <2 % seront définis comme non éosinophiles et la prise en charge sera la suivante :

   i) Utilisation de bronchodilatateurs au besoin pour les symptômes aigus ii) Les enfants non éosinophiles à qui on a déjà prescrit des stéroïdes inhalés réguliers seront invités à les arrêter pendant 4 mois poursuivre la prise en charge selon le profil non éosinophile, pas d'inflammation, pas d'infection.

3. Infection bactérienne, pas d'inflammation éosinophile :

   Les enfants avec une culture bactérienne positive résultant d'un prélèvement oropharyngé ou d'un crachat induit seront traités avec un traitement antibiotique de 4 semaines. Quatre semaines d'antibiothérapie seront utilisées car cela s'est avéré bénéfique dans une étude précédente sur la respiration sifflante sévère chez les enfants d'âge préscolaire. Si ces enfants se sont déjà vu prescrire des stéroïdes inhalés réguliers, ils seront arrêtés pendant 4 mois.

4. Inflammation éosinophile ET infection bactérienne :

Les enfants avec des éosinophiles élevés dans les expectorations induites ou le sang ET une culture bactérienne positive seront pris en charge conformément à la directive sur l'inflammation éosinophile seule. Ils ne recevront que des stéroïdes inhalés pendant 4 mois et aucun antibiotique. Il s'agit d'évaluer une seule intervention à la fois. Cependant, les enquêteurs ne prévoient pas que de nombreux enfants feront partie de ce groupe, car nos données précédentes montrent que ceux dont les cultures bactériennes sont positives sont très peu susceptibles d'avoir une éosinophilie.

Prise en charge dans le bras des directives cliniques :

Les enfants seront traités selon les directives de leur pédiatre consultant. L'ordonnance pour les médicaments à utiliser sera délivrée par le service de pharmacie du Royal Brompton Hospital, selon les directives du clinicien. Habituellement, seulement 2 semaines de médicaments sont prescrits par la pharmacie, mais pour cet essai, un approvisionnement de 4 mois sera donné.

Traitement concomitant

Les médicaments suivants seront autorisés à continuer pendant la période d'intervention dans les deux bras de l'étude :

1. Utilisation de médicaments de secours avec des bronchodilatateurs pour les symptômes aigus - salbutamol et/ou bromure d'ipratropium
2. L'utilisation d'un antagoniste des récepteurs des leucotriènes - le montelukast - peut se poursuivre, qu'il soit pris régulièrement ou au besoin pour des symptômes aigus

Surveillance:

L'essai sera surveillé conformément au plan de surveillance convenu et rédigé par le commanditaire, sur la base de la procédure interne d'évaluation des risques. Le cas échéant, l'IC sera invité à remplir une copie du modèle d'auto-surveillance du promoteur. Il est de la responsabilité de l'IC de s'assurer qu'il est rempli et soumis à l'organisme de recherche sur demande. Il incombe à l'organisme de recherche de déterminer l'évaluation des risques de surveillance et d'en expliquer la justification.

L'étude peut faire l'objet d'une inspection et d'un audit par l'Imperial College de Londres dans le cadre de ses attributions en tant que sponsor, le centre de coordination de l'étude et d'autres organismes de réglementation pour garantir le respect des bonnes pratiques cliniques.

Statistiques et analyse de données :

Les données catégorielles seront présentées en nombre et en pourcentage et les comparaisons entre les groupes seront effectuées à l'aide du test du chi carré ou du test exact de Fisher. Toutes les données numériques seront testées pour la normalité et les données normalement distribuées seront présentées sous forme d'écart-type moyen et les comparaisons entre les groupes seront effectuées à l'aide du test t indépendant à 2 échantillons. Pour les données qui ne sont pas normalement distribuées, la médiane (IQR) sera présentée et des comparaisons entre les groupes seront effectuées à l'aide du test de Mann-Whitney. Une régression de Poisson sera effectuée pour déterminer les facteurs qui affectent le critère d'évaluation principal, le nombre de visites à l'hôpital non planifiées.

Il y aura des vérifications de données pour comparer les données saisies dans le registre, par rapport aux règles prédéfinies pour la gamme à l'aide de la base de données INFORM.

Type de sujets à recruter :

Tous les sujets seront âgés de 1 à 5 ans. Tous les sujets auront une respiration sifflante préscolaire modérée à sévère, définie comme _> 2 poussées de stéroïdes oraux pour une respiration sifflante aiguë au cours des 12 derniers mois, avec au moins une poussée de stéroïdes oraux au cours des 6 derniers mois.

Nombre de sujets :

D'après les données publiées sur les enfants souffrant d'une respiration sifflante modérée d'âge préscolaire, il est évident qu'environ cinq visites de soins de santé se produisent par enfant et par an. Dans l'étude actuelle, les chercheurs souhaitent réduire la proportion de contacts de soins de santé d'au moins un tiers par an. Afin d'y parvenir avec une puissance de 80 % et en acceptant une signification statistique au niveau de 5 %, les chercheurs ont besoin d'un minimum de 36 patients évaluables présentant une respiration sifflante modérée par groupe. Les patients évaluables sont ceux dont au moins un échantillon de sang pour évaluer l'inflammation et un écouvillon oropharyngé pour déterminer l'infection peuvent être obtenus avant la randomisation. Au total, au moins 72 enfants seront donc recrutés. Cependant, c'est le nombre minimum, et les enquêteurs visent à recruter 100 enfants (50 par groupe) si possible.

Le nombre de sujets n'est pas basé sur un calcul de puissance précis car il s'agit d'une étude de preuve de concept visant à déterminer la faisabilité de cette approche et à éclairer un futur calcul de puissance pour un grand essai multicentrique traitant de la même question.