Předškolní pískot: Řízení zánětu/infekce (PrIGMa)

Tato studie určí účinnost léčby pískotů v předškolním věku na základě objektivních biomarkerů zánětu a přítomnosti bakteriální infekce a porovná ji s léčbou založenou na současných klinických doporučeních. Subjekty budou rekrutovány z ambulantních klinik a zúčastní se screeningové/výzkumné návštěvy, během níž bude provedeno hodnocení patologického fenotypu (bakteriální infekce a zánět) z indukovaného sputa a krve. Jejich klinický fenotyp určí konzultant. Následně budou pacienti randomizováni do jedné ze dvou větví:

i) současná klinická péče (podle pokynů jejich konzultanta) ii) léčba založená na patologickém fenotypu – přítomnost eozinofilie v krvi (_> 2 %) nebo indukovaného sputa (> 2,4 %) – bude dostávat dvakrát denně inhalační steroidy (beklometason 200 mcg bd) po dobu 4 měsíců, přítomnost bakteriální infekce v indukovaném sputu nebo orofaryngeálním výtěru – bude dostávat 4 týdny antibiotika cílená na izolát, POKUD je přítomen eozinofilní zánět I infekce, pak se bude 4 měsíce léčit samotný zánět.

Všichni pacienti budou pokračovat v požadované bronchodilatační léčbě a jakékoli jiné protizánětlivé léčbě (jiné než inhalační steroidy), např. montelukast.

Všichni účastníci podstoupí úvodní výzkumnou/screeningovou návštěvu, která bude zahrnovat následující testy:

Plný krevní obraz Celkový sérový imunoglobulin E a radioalergosorbentní test na roztoče domácího prachu, pyl trav, pyl stromů, kočku, psa, aspergillus, mléko, vejce, arašídy Posouzení funkce plic pomocí stimulační spirometrie a indexu clearance plic (LCI) pomocí vícenásobného dechu vymývací technika Vydechovaný oxid dusnatý – pomocí offline techniky přílivového dýchání Indukce sputa pomocí nebulizovaného hypertonického fyziologického roztoku Orofaryngeální výtěr Dotazník příznaků Dotazník kvality života související se zdravím

Léčba v rameni s patologickým fenotypem:

1. Eozinofilní zánět, žádná bakteriální infekce:

   Děti s eozinofily ve sputu > 2,4 % nebo eozinofily v krvi rovnými 2 % a více budou definovány jako eozinofilní a léčba bude následující:

   i) Pravidelné inhalační steroidy (beklometason 200 mcg dvakrát denně) po dobu 4 měsíců u pacientů, kteří dříve neužívali žádnou pravidelnou léčbu.

   ii) U dětí, kterým již byla předepsána léčba inhalačními steroidy, budou děti s eozinofilním fenotypem pokračovat další 4 měsíce.

   iii) Děti, kterým již byl předepsán pravidelný antagonista leukotrienových receptorů, budou v tomto pokračovat a k jejich udržovací léčbě budou po dobu 4 měsíců přidány pravidelné inhalační steroidy (beklometason 200 mcg dvakrát denně).

   iv) V případě potřeby bude pokračovat bronchodilatační léčba

2. Neeozinofilní, žádný zánět, žádná infekce:

   Děti s eozinofily ve sputu _<2,4 % nebo s eozinofily v krvi < 2 % budou definovány jako neeozinofilní a léčba bude následující:

   i) Použití podle potřeby bronchodilatancií u akutních příznaků ii) Neeozinofilní děti, kterým již byly předepsány pravidelné inhalační steroidy, budou požádány, aby je na 4 měsíce vysadily Děti bez bakteriálního růstu z orofaryngeálního výtěru nebo indukovaného sputa a bez eozinofilního zánětu budou pokračovat ve vedení dle neeozinofilního, bez zánětu, bez infekčního profilu.

3. Bakteriální infekce, žádný eozinofilní zánět:

   Děti s pozitivním výsledkem bakteriální kultivace z orofaryngeálního výtěru nebo indukovaného sputa budou léčeny 4týdenní léčbou antibiotiky. Budou použity čtyři týdny antibiotické terapie, protože to bylo prokázáno jako prospěšné v předchozí studii závažných předškolních pískotů. Pokud těmto dětem již byly předepsány pravidelné inhalační steroidy, bude jim na 4 měsíce vysazena léčba.

4. Eozinofilní zánět A bakteriální infekce:

Děti se zvýšenými eozinofily v indukovaném sputu nebo krvi A pozitivní bakteriální kulturou budou léčeny podle doporučení samotného eozinofilního zánětu. Budou jim podávány pouze inhalační steroidy po dobu 4 měsíců a žádná antibiotika. Jedná se o posouzení pouze jednoho zásahu najednou. Výzkumníci však nepředpokládají, že v této skupině bude mnoho dětí, protože naše předchozí údaje ukazují, že u těch s pozitivními bakteriálními kulturami je velmi nepravděpodobné, že budou mít eozinofilii.

Management v rameni klinických doporučení:

S dětmi bude zacházeno podle pokynů jejich dětského lékaře. Předpis na léky, které mají být použity, bude vydáván z oddělení lékáren v Royal Brompton Hospital - podle pokynů lékaře. Lékárna obvykle předepisuje pouze 2 týdny léků, ale pro tuto zkoušku bude poskytnuta zásoba na 4 měsíce.

Souběžná léčba

Následující medikace bude moci pokračovat během období intervence v obou ramenech studie:

1. Použití záchranné medikace s bronchodilatátory při akutních příznacích – salbutamol a/nebo ipratropium bromid
2. Užívání antagonisty leukotrienových receptorů – montelukastu – může pokračovat bez ohledu na to, zda je užíván pravidelně nebo podle potřeby pro akutní příznaky

Sledování:

Zkouška bude monitorována podle plánu monitorování schváleného a sepsaného sponzorem na základě interního postupu hodnocení rizik. Tam, kde je to vhodné, bude KI požádána, aby vyplnila kopii šablony pro sebemonitorování sponzora. Je odpovědností CI zajistit, aby byl vyplněn a na požádání předložen výzkumné organizaci. Je odpovědností výzkumné organizace určit hodnocení monitorovacího rizika a vysvětlit zdůvodnění.

Studie může podléhat inspekci a auditu ze strany Imperial College London v rámci jejich působnosti jako sponzora, Koordinačního centra studie a dalších regulačních orgánů, aby bylo zajištěno dodržování správné klinické praxe.

Statistiky a analýza dat:

Kategorická data budou prezentována jako počet a procenta a srovnání mezi skupinami provedená pomocí chi kvadrátu nebo Fishersova exaktního testu. Všechna numerická data budou testována na normalitu a data s normálním rozložením budou prezentována jako průměrná standardní odchylka a srovnání mezi skupinami provedená pomocí 2-vzorkového nezávislého t testu. Pro data, která nejsou normálně distribuována, bude prezentován medián (IQR) a srovnání mezi skupinami provedeno pomocí Mann-Whitneyho testu. Bude provedena Poissonova regrese, aby se určily faktory, které ovlivňují primární cíl, počet neplánovaných návštěv nemocnice.

Bude provedena kontrola dat pro porovnání dat zadaných do registru s předdefinovanými pravidly pro rozsah pomocí databáze INFORM.

Typ subjektů, které mají být přijaty:

Všechny subjekty budou ve věku od 1 do 5 let. Všichni jedinci budou mít středně těžké až těžké předškolní pískoty, definované jako _>2 orální steroidní vzplanutí pro akutní pískoty za posledních 12 měsíců, s alespoň jedním orálním steroidním vzplanutím za posledních 6 měsíců.

Počet předmětů:

Na základě publikovaných údajů o dětech se středním pískotem v předškolním věku je zřejmé, že na jedno dítě ročně dojde přibližně k pěti návštěvám zdravotní péče. V současné studii si výzkumníci přejí snížit podíl zdravotních kontaktů alespoň o jednu třetinu ročně. Aby toho bylo dosaženo s 80% silou a akceptováním statistické významnosti na 5% hladině, výzkumníci požadují minimálně 36 hodnotitelných pacientů se středně těžkými pískoty na skupinu. Hodnotitelní pacienti jsou ti, od kterých lze před randomizací získat alespoň vzorek krve k posouzení zánětu a orofaryngeální výtěr ke stanovení infekce. Celkem tedy bude přijato minimálně 72 dětí. Je to však minimální počet a vyšetřovatelé se snaží naverbovat pokud možno 100 dětí (50 na skupinu).

Počet subjektů není založen na přesném výpočtu výkonu, protože se jedná o důkaz koncepční studie, která má určit proveditelnost tohoto přístupu a poskytnout informace pro budoucí výpočet výkonu pro velkou multicentrickou studii zabývající se stejnou otázkou.