Respiro sibilante in età prescolare: gestione guidata da infiammazione/infezione (PrIGMa)

Questo studio determinerà l'efficacia del trattamento del respiro sibilante in età prescolare sulla base di biomarcatori oggettivi di infiammazione e presenza di infezione batterica e lo confronterà con la gestione basata sulle attuali linee guida cliniche. I soggetti verranno reclutati da cliniche ambulatoriali e parteciperanno a una visita di screening/ricerca durante la quale verranno effettuate valutazioni del fenotipo patologico (infezione batterica e infiammazione) dall'espettorato e dal sangue indotti. Il loro fenotipo clinico sarà determinato dal Consulente. Successivamente, i pazienti verranno randomizzati a uno dei due bracci:

i) cure cliniche in corso (come indicato dal loro consulente) ii) gestione basata sul fenotipo patologico - presenza di eosinofilia nel sangue (_> 2%) o espettorato indotto (> 2,4%) - riceveranno steroidi per via inalatoria due volte al giorno (beclometasone 200 mcg bd) per 4 mesi, presenza di infezione batterica nell'espettorato indotto o nel tampone orofaringeo - riceverà 4 settimane di antibiotici mirati all'isolato, SE sono presenti SIA l'infiammazione eosinofila CHE l'infezione, allora la sola infiammazione sarà trattata per 4 mesi.

Tutti i pazienti continueranno la terapia con broncodilatatori come richiesto e qualsiasi altra terapia antinfiammatoria (diversa dagli steroidi per via inalatoria), ad es. montelukast.

Tutti i partecipanti saranno sottoposti a una visita iniziale di ricerca/screening che comporterà i seguenti test:

Emocromo totale Immunoglobulina E sierica totale e test radioallergosorbente per acari della polvere domestica, polline di graminacee, polline di alberi, gatto, cane, aspergillo, latte, uova, arachidi Valutazione della funzione polmonare mediante spirometria incentivante e indice di clearance polmonare (LCI) utilizzando il respiro multiplo Tecnica di lavaggio Ossido nitrico espirato - utilizzando la tecnica di respirazione corrente offline Induzione dell'espettorato utilizzando soluzione fisiologica ipertonica nebulizzata Tampone orofaringeo Questionario sui sintomi Questionario sulla qualità della vita correlata alla salute

Gestione nel braccio del fenotipo patologico:

1. Infiammazione eosinofila, nessuna infezione batterica:

   I bambini con eosinofili nell'espettorato >2,4% o eosinofili nel sangue pari o superiori al 2% saranno definiti eosinofili e la gestione sarà la seguente:

   i) Steroidi per via inalatoria regolari (beclometasone 200 mcg bd) per 4 mesi in quelli precedentemente non in terapia regolare.

   ii) Dei bambini a cui è già stata prescritta una terapia con steroidi per via inalatoria, quelli con fenotipo eosinofilo continueranno per altri 4 mesi.

   iii) I bambini a cui è già stato prescritto un normale antagonista del recettore dei leucotrieni continueranno questo e verranno aggiunti steroidi per via inalatoria regolari (beclometasone 200 mcg bd) alla loro terapia di mantenimento per 4 mesi.

   iv) Continuerà l'uso della terapia con broncodilatatori come richiesto

2. Non eosinofilo, nessuna infiammazione, nessuna infezione:

   I bambini con eosinofili nell'espettorato _<2,4% o eosinofili nel sangue <2% saranno definiti come non eosinofili e la gestione sarà la seguente:

   i) Uso di broncodilatatori secondo necessità per i sintomi acuti ii) Ai bambini non eosinofili a cui sono già stati prescritti steroidi inalatori regolari verrà chiesto di interromperli per 4 mesi I bambini senza crescita batterica da tampone orofaringeo o espettorato indotto e senza infiammazione eosinofila lo faranno continuare la gestione secondo il profilo non eosinofilo, nessuna infiammazione, nessuna infezione.

3. Infezione batterica, nessuna infiammazione eosinofila:

   I bambini con una coltura batterica positiva al tampone orofaringeo o all'espettorato indotto saranno trattati con un ciclo di 4 settimane di antibiotici. Verranno utilizzate quattro settimane di terapia antibiotica poiché questo ha dimostrato di essere utile in uno studio precedente sul respiro sibilante prescolare grave. Se a questi bambini sono già stati prescritti steroidi per via inalatoria regolari, verranno interrotti per 4 mesi.

4. Infiammazione eosinofila E infezione batterica:

I bambini con eosinofili elevati nell'espettorato o nel sangue indotto E coltura batterica positiva saranno gestiti secondo le linee guida della sola infiammazione eosinofila. Verranno somministrati solo steroidi per via inalatoria per 4 mesi e nessun antibiotico. Questo per valutare un solo intervento alla volta. Tuttavia, i ricercatori non prevedono che molti bambini saranno in questo gruppo poiché i nostri dati precedenti mostrano che è molto improbabile che quelli con colture batteriche positive abbiano eosinofilia.

Gestione nel braccio delle linee guida cliniche:

I bambini saranno trattati come indicato dal loro consulente pediatra. La prescrizione per i farmaci da utilizzare verrà dispensata dal dipartimento di farmacia del Royal Brompton Hospital, come indicato dal medico. Di solito la farmacia prescrive solo 2 settimane di farmaci, ma per questa prova verranno forniti 4 mesi di fornitura.

Trattamento concomitante

I seguenti farmaci potranno continuare durante il periodo di intervento in entrambi i bracci dello studio:

1. Uso di farmaci di soccorso con broncodilatatori per sintomi acuti - salbutamolo e/o ipratropio bromuro
2. L'uso dell'antagonista del recettore dei leucotrieni - montelukast - può continuare indipendentemente dal fatto che venga assunto regolarmente o come richiesto per i sintomi acuti

Monitoraggio:

Lo studio sarà monitorato secondo il piano di monitoraggio concordato e scritto dallo Sponsor, sulla base della procedura interna di valutazione del rischio. Se del caso, all'IC verrà chiesto di compilare una copia del modello di automonitoraggio dello Sponsor. È responsabilità dell'IC assicurarsi che questo sia completato e presentato all'organizzazione di ricerca su richiesta. È responsabilità dell'organizzazione di ricerca determinare la valutazione del rischio di monitoraggio e spiegarne la motivazione.

Lo studio può essere soggetto a ispezione e verifica da parte dell'Imperial College di Londra nell'ambito del loro mandato in qualità di Sponsor, il Centro di coordinamento degli studi e altri organismi di regolamentazione per garantire l'aderenza alla buona pratica clinica.

Statistiche e analisi dei dati:

I dati categorici saranno presentati come numero e percentuale e confronti tra gruppi effettuati utilizzando il test del chi quadrato o del test esatto di Fisher. Tutti i dati numerici saranno testati per la normalità e i dati normalmente distribuiti saranno presentati come deviazione standard media e confronti tra gruppi eseguiti utilizzando il test t indipendente da 2 campioni. Per i dati che non sono normalmente distribuiti verrà presentata la mediana (IQR) e saranno effettuati confronti tra gruppi utilizzando il test di Mann-Whitney. Verrà eseguita la regressione di Poisson per determinare i fattori che influenzano l'endpoint primario, il numero di visite ospedaliere non pianificate.

Ci saranno controlli dei dati per confrontare i dati inseriti nel registro, rispetto a regole predefinite per l'intervallo utilizzando il database INFORM.

Tipologia di soggetti da assumere:

Tutti i soggetti avranno un'età compresa tra 1 e 5 anni. Tutti i soggetti avranno un respiro sibilante prescolare da moderato a grave, definito come _>2 raffiche di steroidi orali per respiro sibilante acuto negli ultimi 12 mesi, con almeno una raffica di steroidi orali negli ultimi 6 mesi.

Numero di soggetti:

Sulla base dei dati pubblicati per i bambini con respiro sibilante prescolare moderato, è evidente che si verificano circa cinque presenze sanitarie per bambino all'anno. Nel presente studio, i ricercatori desiderano ridurre la percentuale di contatti sanitari di almeno un terzo all'anno. Per raggiungere questo obiettivo con l'80% di potenza e accettando la significatività statistica al livello del 5%, i ricercatori richiedono un minimo di 36 pazienti valutabili con respiro sibilante moderato per gruppo. I pazienti valutabili sono quelli dai quali è possibile ottenere almeno un campione di sangue per valutare l'infiammazione e un tampone orofaringeo per determinare l'infezione prima della randomizzazione. Saranno quindi reclutati in totale almeno 72 bambini. Tuttavia, questo è il numero minimo e gli investigatori mirano a reclutare 100 bambini (50 per gruppo) se possibile.

Il numero di soggetti non si basa su un calcolo preciso della potenza in quanto si tratta di una prova di studio concettuale per determinare la fattibilità di questo approccio e per informare un futuro calcolo della potenza per un ampio studio multicentrico che affronti la stessa domanda.