Transplantation de cellules souches à partir de donneurs apparentés HLA partiellement appariés pour les patients atteints d'hémopathies malignes

La GCSH allogénique est une thérapie potentiellement curative pour un certain nombre de tumeurs malignes. Un obstacle à l'institution de cette stratégie potentiellement curative dans les hémopathies malignes est la disponibilité des donneurs. Seuls 30 % des patients en Amérique du Nord ou en Europe susceptibles de bénéficier d'une GCSH allogénique auront un donneur disponible HLA compatible. La capacité de trouver un frère ou une sœur donneur compatible est proportionnelle au nombre d'enfants dans la famille. En raison de la taille décroissante des familles nucléaires, il est de moins en moins probable que les patients aient un frère ou une sœur HLA identique. Les registres peuvent fournir une greffe de cellules souches allogéniques non apparentées appariées pour 30 % supplémentaires de patients. Cependant, ce n'est pas une option pour les patients qui n'ont pas de correspondance dans le registre, ou dont l'état de la maladie les empêche d'attendre pour identifier un donneur non apparenté approprié. La capacité de trouver un donneur non apparenté bien apparié est encore plus limitée pour les segments de la population d'ascendance métisse ainsi que pour les Afro-Américains qui, en raison d'un degré plus élevé de diversité HLA, seront peu susceptibles de trouver un donneur non apparenté qui correspond à leur Type HLA.

Dans ces contextes, il est plus facile et plus rapide d'identifier un membre de la famille partiellement compatible HLA (ou haploidentique) en tant que donneur de cellules souches. L'utilisation de donneurs haploidentiques élargit l'application de la HSCT car elle n'est pas aussi limitée par la taille de la famille ou la diversité raciale/ethnique HLA. Étant donné que les parents et les enfants, ainsi que les frères et sœurs, peuvent être utilisés comme donneurs haploidentiques, ce type de greffe affranchit presque tous les segments de la population.

Étant donné que, dans cette étude, les parties lymphoïde et souche du donneur du greffon sont collectées et administrées à différents moments au cours du régime de conditionnement, cette approche de la HSCT haploidentique est appelée régime en 2 étapes. L'approche n'implique pas de déplétion ex vivo des lymphocytes T, mais utilise le cyclophosphamide pour tolériser les lymphocytes du donneur dans le cadre d'un régime de conditionnement myéloablatif. L'expérience préliminaire de cette approche chez des patients adultes à l'Université Thomas Jefferson pour la GCSH haplo-identique myéloablative remonte à 2005 avec le premier essai utilisant le conditionnement myéloablatif officiellement lancé en 2006. Cet essai initial a atteint ses objectifs d'accumulation et l'essai actuel est l'un des essais successeurs issus de cette expérience.

Le régime de conditionnement comprend une irradiation corporelle totale (TBI) (1,5 Gray x 8) et CY (60 mg/kg x 2). Le tacrolimus et le mycophénolate mofétil (MMF) sont utilisés comme immunosuppresseurs post-transplantation de manière relativement standard.

L'aspect nouveau du régime réside dans l'administration du greffon. Si l'on considère qu'une allogreffe standard se compose de deux composants, une partie lymphoïde et une partie de cellules souches, ce qui est unique ici est l'administration de ces deux parties séparément, à différents moments du régime de conditionnement plutôt qu'ensemble. La portion lymphoïde, comprenant une dose fixe de cellules CD3+/kg est administrée avant le cyclophosphamide tandis que la portion de cellules souches hématopoïétiques (CSH) du greffon est administrée après que le cyclophosphamide a été métabolisé et éliminé. Ainsi, la greffe se déroule en 2 étapes.