Une étude de phase 1 sur l'inhibiteur EZH2 tazémétostat chez des sujets pédiatriques atteints de tumeurs INI1 négatives en rechute ou réfractaires ou d'un sarcome synovial

Critère d'intégration:

1. Âge (au moment du consentement/assentiment) : ≥6 mois à

   - Cohorte 4 uniquement : ≥10 ans à

2. Statut de performance:

   • Si 50%
   • Si ≥ 12 ans : Statut de performance de Karnofsky > 50 %
3. A fourni un consentement éclairé écrit signé
4. A une espérance de vie > 3 mois
5. A une maladie récidivante ou réfractaire et aucune option de traitement standard telle que déterminée par les normes de soins disponibles localement ou régionalement et à la discrétion du médecin traitant
6. Est inéligible ou inapproprié pour d'autres schémas thérapeutiques connus pour avoir un potentiel efficace
7. Possède une pathologie diagnostique locale documentée de la biopsie originale confirmée par un Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) / College of American Pathologists (CAP) ou une certification de laboratoire équivalente
8. A tous les traitements antérieurs (c.

9. A suivi une ou plusieurs thérapies antérieures selon les critères ci-dessous :

   • Autre agent expérimental de l'étude (tout médicament qui n'est pas approuvé dans le pays de traitement pour toute indication, adulte ou pédiatrique) (Au moins 30 jours ou cinq demi-vies, la plus longue des deux, depuis la dernière dose avant la première dose de tazémétostat )
   • Chimiothérapie : cytotoxique (au moins 14 jours depuis la dernière dose de chimiothérapie avant la première dose de tazémétostat)
   • Chimiothérapie : nitrosourées (au moins 6 semaines depuis la dernière dose de nitrosourées avant la première dose de tazémétostat)
   • Chimiothérapie : non cytotoxique (p. ex., inhibiteur à petite molécule) (au moins 14 jours depuis la dernière dose de chimiothérapie non cytotoxique avant la première dose de tazémétostat)
   • Anticorps monoclonaux (Au moins 28 jours depuis la dernière dose de tout anticorps monoclonal avant la première dose de tazemetostat)
   • Immunothérapie (p. ex., vaccin contre les tumeurs) Au moins 6 semaines depuis la dernière dose d'agent(s) d'immunothérapie avant la première dose de tazémétostat)
   • Radiothérapie (RT) (Au moins 14 jours depuis la dernière RT locale avant la première dose de tazémétostat/Au moins 21 jours depuis la radiochirurgie stéréotaxique avant la première dose de tazémétostat/Au moins 12 semaines depuis la craniospinale, ≥ 50 % de rayonnement du bassin, ou irradiation corporelle totale avant la première dose de tazémétostat)
   • Facteur de croissance hématopoïétique (Au moins 14 jours à compter de la dernière dose de facteur de croissance hématopoïétique avant la première dose de tazemetostat)
   • Transplantation de cellules hématopoïétiques (au moins 60 jours après la perfusion de cellules hématopoïétiques avant la première dose de tazémétostat)

10. A une fonction hématologique (moelle osseuse et facteurs de coagulation), rénale et hépatique adéquate, telle que définie par les critères ci-dessous :

    • Hématologique (fonction BM) :

      • Hémoglobine ≥ 8 g/dL
      • Plaquettes ≥100 000/mm^3 (≥100 x 10^9/L)
      • NAN ≥1 000/mm^3 (≥1,0 x 10^9/L)

    • Hématologique (facteurs de coagulation):

      • INR/PTd ≤1,5 ​​LSN
      • PTT ≤1,5 ​​LSN
      • Fibrinogène ≥0,75 LIN

    • Fonction rénale (clairance de la créatinine ou créatinine sérique) :

      • Clairance de la créatinine calculée ≥50 mL/min/1.73m^2
      • Créatinine sérique de 6 mois à 1 an : homme 0,6 mg/dL (53 µmol/L) femme 0,5 mg/dL (44 µmol/L)
      • Créatinine sérique 1 à < 2 ans : homme 0,6 mg/dL (53 µmol/L) femme 0,6 mg/dL (53 µmol/L)
      • Créatinine sérique 2 à < 6 ans : homme 0,8 mg/dL (71 µmol/L) femme 0,8 mg/dL (71 µmol/L)
      • Créatinine sérique 6 à
      • Créatinine sérique 10 à
      • Créatinine sérique 13 à
      • Créatinine sérique ≥16 ans : homme 1,7 mg/dL (150 µmol/L) femme 1,4 mg/dL (125 µmol/L)

    • Fonction hépatique :

      • Bilirubine totale
      • ALT ou AST

11. Pour les sujets présentant une atteinte du système nerveux central : les sujets doivent avoir des déficits stables pendant au moins 14 jours avant l'inscription, ou des crises stables, n'augmentant pas en fréquence ou en gravité et contrôlées par des médicaments anti-épileptiques actuels pendant au moins 7 jours avant l'inscription

    REMARQUE : Les sujets atteints de maladie leptoméningée ou de tumeurs cérébrales avec une cytologie positive du liquide céphalo-rachidien sont éligibles pour cette étude. Les sujets peuvent recevoir des glucocorticoïdes (à dose stable ou décroissante) pour contrôler les symptômes du SNC avant l'inscription ; cependant, les sujets doivent recevoir une dose stable ou décroissante pendant au moins 7 jours avant l'inscription.

12. A une fraction de raccourcissement de> 27% ou une fraction d'éjection de ≥ 50% par échocardiogramme ou balayage d'acquisition à plusieurs fenêtres et classe de la New York Heart Association
13. A un intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) ≤450 msec
14. Est capable d'avaler et de conserver des médicaments administrés par voie orale et ne souffre d'aucune affection gastro-intestinale (GI) incontrôlée telle que nausées, vomissements ou diarrhée, ou d'anomalies GI cliniquement significatives pouvant altérer l'absorption telles que les syndromes de malabsorption, l'intolérance héréditaire au fructose, le glucose- malabsorption du galactose, insuffisance en saccharose-isomaltase ou résection majeure de l'estomac et/ou des intestins REMARQUE : L'administration par sonde nasogastrique et gastrostomie de la formulation en suspension orale du médicament à l'étude est autorisée.
15. A suffisamment de tissu tumoral (lames ou blocs) disponible pour les tests de confirmation centraux de l'immunohistochimie et/ou de la cytogénétique/l'hybridation in situ par fluorescence (FISH) et/ou l'analyse de la mutation de l'acide désoxyribonucléique (requis pour l'entrée à l'étude mais l'inscription basée sur les résultats locaux)
16. Est disposé et capable de se conformer à tous les aspects du protocole tel que jugé par l'enquêteur

17. Pour les sujets féminins en âge de procréer : le sujet doit :

    • Avoir un test de grossesse bêta-gonadotrophine chorionique humaine (β-hCG) négatif au moment du dépistage et dans les 72 heures avant la première dose prévue de tazémétostat (un test d'urine ou de sérum est acceptable, cependant, les tests d'urine positifs doivent être confirmés par des tests sériques), et
    • Accepter d'utiliser une contraception efficace, telle que définie à la section 8.6.11 début du dépistage jusqu'à 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude et avoir un partenaire masculin qui utilise un préservatif, ou
    • Pratiquer une véritable abstinence (lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet, voir Section 8.6.11, ou
    • Avoir un partenaire masculin qui est vasectomisé avec une azoospermie confirmée

18. Pour les sujets masculins avec une partenaire féminine en âge de procréer : le sujet doit :

    • Être vasectomisé ou
    • Accepter d'utiliser des préservatifs tels que définis à la section 8.5.11 à partir de la première dose de tazemetostat jusqu'à 3 mois après la dernière dose de tazemetostat, ou
    • Avoir une partenaire féminine qui n'est PAS en âge de procréer

Pour l'escalade de dose uniquement :

Pour être éligible à l'inscription à l'escalade de dose, un sujet doit répondre à TOUS les critères suivants en plus des critères d'inclusion énumérés ci-dessus pour tous les sujets :

1. A une maladie évaluable telle que définie comme des lésions qui peuvent être mesurées avec précision au moins dans une dimension par un examen radiographique ou un examen physique et d'autres lésions telles que des lésions osseuses, une maladie leptoméningée, une ascite, une hépatosplénomégalie due à la maladie.

2. A l'une des tumeurs histologiquement confirmées suivantes : (REMARQUE : la preuve de la pathologie diagnostique de la biopsie originale confirmée par un laboratoire certifié CLIA/CAP doit être disponible)

   • Tumeur rhabdoïde :

     • ATRT
     • TRM
     • RTK
     • Tumeurs sélectionnées avec des caractéristiques rhabdoïdes

   • Tumeur NI1-négative :

     • Sarcome épithélioïde
     • Tumeur épithélioïde maligne de la gaine des nerfs périphériques
     • Chondrosarcome myxoïde extrasquelettique
     • Carcinome myoépithélial
     • Carcinome médullaire rénal
     • Autres tumeurs malignes INI1-négatives (par exemple, chordome dédifférencié) avec l'approbation du sponsor
   • Synovial sarcome avec réarrangement SS18-SSX (REMARQUE : la preuve de la pathologie diagnostique de la biopsie originale confirmée par un laboratoire certifié CLIA/CAP doit être disponible) (Fermé à l'inscription)
3. Pour les sujets atteints d'ATRT, de MRT, de RTK ou de tumeurs sélectionnées avec des caractéristiques rhabdoïdes uniquement : les résultats des tests suivants doivent être disponibles : morphologie et panel immunophénotypique compatible avec la tumeur rhabdoïde et la perte de INI1 ou SMARCA4 confirmée par IHC, ou confirmation moléculaire de la tumeur bi- perte/mutation allélique de INI1 ou SMARCA4 lorsque INI1 ou SMARCA4 IHC est équivoque ou indisponible

4. Pour les sujets avec une tumeur INI1 négative uniquement :

   les résultats des tests suivants doivent être disponibles : panel morphologique et immunophénotypique compatible avec les tumeurs INI1 négatives, et perte d'INI1 confirmée par IHC, ou confirmation moléculaire de la perte/mutation bi-allélique de la tumeur INI1 lorsque l'IHC INI1 est équivoque ou indisponible

5. Pour les sujets atteints de sarcome synovial uniquement :

Les résultats des tests suivants doivent être disponibles :

Morphologie compatible avec un sarcome synovial, et cytogénétique ou FISH et/ou confirmation moléculaire (par exemple, séquençage de l'ADN) du réarrangement SS18 t(X;18)(p11;q11)

Les cohortes d'escalade de dose sont fermées à l'inscription.

Pour l'extension de dose uniquement :

Remarque: Pour être éligible à l'inscription à l'expansion de la dose, un sujet doit répondre à TOUS les critères suivants en plus des critères d'inclusion pour TOUS les sujets énumérés ci-dessus

1. A une maladie mesurable

2. A l'une des tumeurs histologiquement confirmées suivantes :

   • Cohorte 1 - ATRT (Fermé à l'inscription)
   • Cohorte 2 - MRT/RTK/tumeurs sélectionnées avec des caractéristiques rhabdoïdes (Fermé à l'inscription)

   • Cohorte 3 - Tumeurs INI-négatives (Fermé au recrutement) :

     • Sarcome épithélioïde
     • Tumeur épithélioïde maligne de la gaine des nerfs périphériques
     • Chondrosarcome myxoïde extrasquelettique (EMC)
     • Carcinome myoépithélial
     • Carcinome médullaire rénal
     • Chordome (peu différencié ou dédifférencié)
     • Autres tumeurs malignes INI1-négatives (par exemple, chordome dédifférencié) avec l'approbation du sponsor
   • Cohorte 4 - Types de tumeurs éligibles pour les cohortes 1 à 3 ou sarcome synovial avec réarrangement SS18-SSX (Fermé à l'inscription) REMARQUE : La preuve de la pathologie diagnostique de la biopsie originale confirmée par un CLIA/CAP ou un autre laboratoire certifié approuvé par le sponsor doit être disponible.

3. Pour les sujets avec ATRT/MRT/RTK uniquement - ayez les résultats de test suivants disponibles :

   • Panel morphologique et immunophénotypique compatible avec une tumeur rhabdoïde, et
   • Perte de INI1 ou SMARCA4 confirmée par IHC, ou
   • Confirmation moléculaire de la perte/mutation bi-allélique de la tumeur INI1 ou SMARCA4 lorsque l'IHC INI1 ou SMARCA4 est équivoque ou indisponible

4. Pour les sujets atteints de tumeurs INI1-négatives uniquement : les résultats des tests suivants doivent être disponibles :

   • Panel morphologique et immunophénotypique compatible avec les tumeurs INI1-négatives, et
   • Perte de INI1 confirmée par IHC, ou
   • Confirmation moléculaire de la perte/mutation bi-allélique de la tumeur INI1 lorsque l'IHC INI1 est équivoque ou indisponible

5. Pour les sujets atteints de sarcome synovial avec réarrangement SS18-SSX (dans la Cohorte 4 UNIQUEMENT - Fermé à l'inscription) : Les résultats des tests suivants doivent être disponibles :

   • Morphologie compatible avec un sarcome synovial, et
   • Cytogénétique ou FISH et/ou confirmation moléculaire (par exemple, séquençage de l'acide désoxyribonucléique [ADN]) du réarrangement SS18 t(X;18)(p11;q11)
6. Pour les sujets à enrôler dans la Cohorte 4 (Fermée à l'enrôlement) : Capable d'avaler et de retenir des comprimés administrés par voie orale

Critère d'exclusion:

1. A déjà été exposé au tazémétostat ou à d'autres inhibiteurs d'EZH2
2. Est activement traité pour une autre tumeur maligne concomitante ou est à moins de cinq ans de la fin du traitement pour une autre tumeur maligne
3. A participé à une autre étude clinique interventionnelle et a reçu un médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant la première dose prévue de tazémétostat
4. A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 2 semaines précédant l'inscription REMARQUE : Une intervention chirurgicale mineure (par exemple, une biopsie mineure du site extracrânien, la pose d'un cathéter veineux central, une révision de shunt) est autorisée dans les 2 semaines précédant l'inscription.

5. A une thrombocytopénie, une neutropénie ou une anémie de grade ≥ 3 (selon les critères CTCAE 4.03) ou tout antécédent de tumeurs malignes myéloïdes, y compris le syndrome myélodysplasique (SMD). Présente des anomalies connues pour être associées au SMD (par ex. del 5q, chr 7 abn) et MPN (par ex. JAK2 V617F) observé dans les tests cytogénétiques et le séquençage de l'ADN.

   Remarque : Une aspiration/biopsie de moelle osseuse sera effectuée après une évaluation anormale de la morphologie du frottis sanguin périphérique effectuée par le laboratoire central lors du dépistage. Des tests cytogénétiques et un séquençage de l'ADN seront effectués à la suite d'un résultat anormal d'aspiration/biopsie de moelle osseuse.

6. A des antécédents de T-LBL/T-ALL.
7. A une maladie cardiaque cliniquement active, y compris un QTcF corrigé prolongé (> 450 msec)
8. prend actuellement des médicaments interdits, comme décrit à la section 7.3.
9. Ne veut pas exclure le jus de pamplemousse, les oranges de Séville et le pamplemousse de l'alimentation et de tous les aliments contenant ces fruits du moment de l'inscription à l'étude
10. A une infection active nécessitant un traitement systémique
11. est immunodéprimé (c.-à-d. immunodéficiences congénitales), y compris les sujets ayant des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
12. A des antécédents connus d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (antigène de surface de l'hépatite B positif) ou le virus de l'hépatite C (ARN du VHC détectable)
13. A eu une thrombose veineuse symptomatique dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude REMARQUE : Les sujets ayant des antécédents de thrombose veineuse profonde 14 jours avant l'inscription à l'étude qui suivent un traitement anticoagulant avec de l'héparine de bas poids moléculaire sont éligibles pour cette étude
14. Pour les sujets présentant une atteinte du système nerveux central (tumeur primaire ou maladie métastatique) : avez un saignement actif ou une nouvelle hémorragie intratumorale de plus de taille ponctuée sur l'IRM de dépistage obtenue dans les 14 jours suivant le début du médicament à l'étude, ou une diathèse hémorragique connue ou un traitement par antiplaquettaire ou agents anti-thrombotiques 15.15. A une hypersensibilité connue à l'un des composants du tazemetostat ou à d'autres inhibiteurs d'EZH2, ou une hypersensibilité à Ora-sweet ou au méthylparabène

16. A une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection non contrôlée ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude 17. Pour les sujets féminins en âge de procréer : Est enceinte ou allaite. Pour les sujets masculins : Ne veut pas adhérer aux critères de contraception à partir du moment de l'inscription à l'étude jusqu'à au moins 30 jours après la dernière dose de tazémétostat.