Исследование фазы 1 ингибитора EZH2 таземетостата у детей с рецидивирующими или рефрактерными INI1-отрицательными опухолями или синовиальной саркомой

Критерии включения:

1. Возраст (на момент согласия/согласия): от ≥6 месяцев до

   - Только когорта 4: от ≥10 лет до

2. Состояние производительности:

   • Если 50%
   • Если возраст ≥12 лет: рабочий статус по Карновски> 50% ПРИМЕЧАНИЕ: Если субъект не может ходить из-за паралича, но передвигается в инвалидной коляске, для целей оценки его функционального статуса субъект считается передвигающимся.
3. Предоставил подписанное письменное информированное согласие / согласие
4. Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев
5. Имеет рецидив или рефрактерное заболевание и не имеет стандартных вариантов лечения, определяемых местными или региональными стандартами лечения и по усмотрению лечащего врача.
6. Не подходит или не подходит для других схем лечения, о которых известно, что они обладают эффективным потенциалом
7. Имеет задокументированную локальную диагностическую патологию исходной биопсии, подтвержденную Поправками по улучшению клинической лаборатории (CLIA)/Колледжа американских патологоанатомов (CAP) или эквивалентным лабораторным сертификатом
8. Имеет ли все клинически значимые токсические эффекты, связанные с предшествующим лечением (например, химиотерапией, иммунотерапией, лучевой терапией), разрешение до ≤ степени 1 по CTCAE, версия 4.03, или они являются клинически стабильными и не являются клинически значимыми на момент регистрации

9. Завершил предшествующую(ие) терапию(и) в соответствии с нижеприведенными критериями:

   • Другой исследовательский агент (любой лекарственный препарат, который не одобрен в стране лечения по любому показанию, для взрослых или детей) (по крайней мере, 30 дней или пять периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше, с момента последней дозы до первой дозы таземетостата) )
   • Химиотерапия: цитотоксическая (не менее 14 дней с момента последней дозы химиотерапии до первой дозы таземетостата)
   • Химиотерапия: нитрозомочевины (не менее 6 недель с момента последней дозы нитрозомочевины до первой дозы таземетостата)
   • Химиотерапия: нецитотоксическая (например, низкомолекулярный ингибитор) (не менее 14 дней с момента последней дозы нецитотоксической химиотерапии до первой дозы таземетостата)
   • Моноклональное антитело(а) (не менее 28 дней с момента последней дозы любого моноклонального антитела до первой дозы таземетостата)
   • Иммунотерапия (например, противоопухолевая вакцина) Не менее 6 недель с момента последней дозы иммунотерапевтического агента(ов) до первой дозы таземетостата)
   • Лучевая терапия (ЛТ) (не менее 14 дней после последней локальной лучевой терапии до введения первой дозы таземетостата/не менее 21 дня после стереотаксической радиохирургии до введения первой дозы таземетостата/не менее 12 недель после краниоспинального облучения, облучение таза ≥ 50%, или общее облучение тела до введения первой дозы таземетостата)
   • Гемопоэтический фактор роста (не менее 14 дней с момента последней дозы гемопоэтического фактора роста до первой дозы таземетостата)
   • Трансплантация гемопоэтических клеток (не менее 60 дней после инфузии гемопоэтических клеток до введения первой дозы таземетостата)

10. Имеет адекватную гематологическую (костный мозг и факторы свертывания крови), почечную и печеночную функцию, как определено нижеприведенными критериями:

    • Гематологические (функция BM):

      • Гемоглобин ≥ 8 г/дл
      • Тромбоциты ≥100 000/мм^3 (≥100 x 10^9/л)
      • ANC ≥1000/мм^3 (≥1,0 x 10^9/л)

    • Гематологические (факторы свертывания крови):

      • INR/PTd ≤1,5 ​​ВГН
      • ЧТВ ≤1,5 ​​ВГН
      • Фибриноген ≥0,75 НГН

    • Функция почек (клиренс креатинина или креатинин сыворотки):

      • Расчетный клиренс креатинина ≥50 мл/мин/1,73 м^2
      • Креатинин сыворотки от 6 месяцев до 1 года: мужчины 0,6 мг/дл (53 мкмоль/л), женщины 0,5 мг/дл (44 мкмоль/л)
      • Креатинин сыворотки от 1 года до < 2 лет: мужчины 0,6 мг/дл (53 мкмоль/л) женщины 0,6 мг/дл (53 мкмоль/л)
      • Креатинин сыворотки от 2 до < 6 лет: мужчины 0,8 мг/дл (71 мкмоль/л) женщины 0,8 мг/дл (71 мкмоль/л)
      • Креатинин сыворотки от 6 до
      • Креатинин сыворотки от 10 до
      • Креатинин сыворотки от 13 до
      • Креатинин сыворотки ≥16 лет: мужчины 1,7 мг/дл (150 мкмоль/л) женщины 1,4 мг/дл (125 мкмоль/л)

    • Функция печени:

      • Общий билирубин
      • АЛТ или АСТ

11. Для субъектов с поражением ЦНС: субъекты должны иметь дефицит, который является стабильным в течение как минимум 14 дней до регистрации, или припадки, которые являются стабильными, не увеличиваются по частоте или тяжести и контролируются текущими противосудорожными препаратами в течение как минимум за 7 дней до регистрации

    ПРИМЕЧАНИЕ. Для участия в этом исследовании подходят субъекты с лептоменингеальной болезнью или опухолями головного мозга с положительной цитологией спинномозговой жидкости. Субъекты могут получать глюкокортикоиды (в стабильной или снижающейся дозе) для контроля симптомов со стороны ЦНС до включения в исследование; однако субъекты должны получать стабильную или снижающуюся дозу в течение как минимум 7 дней до регистрации.

12. Имеет фракцию укорочения > 27 % или фракцию выброса ≥ 50 % по эхокардиограмме или сканированию с множественными воротами и классу New York Heart Association.
13. Имеет интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF) ≤450 мсек.
14. Способен глотать и удерживать лекарство, введенное перорально, и у него нет неконтролируемых желудочно-кишечных (ЖКТ) состояний, таких как тошнота, рвота или диарея, или каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут изменить всасывание, таких как синдромы мальабсорбции, наследственная непереносимость фруктозы, глюкозо- мальабсорбция галактозы, недостаточность сахарозы-изомальтазы или обширная резекция желудка и/или кишечника ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешается введение через назогастральный и гастростомический зонд пероральной суспензии исследуемого препарата.
15. Имеет достаточно опухолевой ткани (препараты или блоки), доступной для централизованного подтверждающего тестирования иммуногистохимии и/или цитогенетики/флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) и/или анализа мутаций дезоксирибонуклеиновой кислоты (требуется для включения в исследование, но зачисление основано на местных результатах)
16. Желает и может соблюдать все аспекты протокола по мнению исследователя

17. Для женщин детородного возраста: Субъект должен:

    • иметь отрицательный результат теста на беременность с бета-человеческим хорионическим гонадотропином (β-ХГЧ) во время скрининга и в течение 72 часов до запланированной первой дозы таземетостата (приемлем анализ мочи или сыворотки, однако положительный результат анализа мочи должен быть подтвержден анализом сыворотки), и
    • Согласитесь использовать эффективную контрацепцию, как определено в Разделе 8.6.11. начало скрининга в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата и наличие партнера-мужчины, использующего презерватив, или
    • Практикуйте истинное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта, см. раздел 8.6.11 или
    • Иметь партнера-мужчину, которому сделали вазэктомию с подтвержденной азооспермией.

18. Для субъектов мужского пола с партнершей детородного возраста: Субъект должен:

    • подвергнуться вазэктомии или
    • Согласитесь использовать презервативы, как определено в Разделе 8.5.11, с момента первой дозы таземетостата до 3 месяцев после последней дозы таземетостата, или
    • Иметь партнершу-женщину, которая НЕ имеет детородного потенциала

Только для повышения дозы:

Чтобы иметь право на участие в повышении дозы, субъект должен соответствовать ВСЕМ из следующих критериев в дополнение к критериям включения, перечисленным выше для всех субъектов:

1. Имеет поддающееся оценке заболевание, определяемое как поражения, которые могут быть точно измерены по крайней мере в одном измерении с помощью рентгенографического исследования или физического обследования, а также другие поражения, такие как поражения костей, лептоменингеальное заболевание, асцит, гепатоспленомегалия от болезни.

2. Имеет одну из следующих гистологически подтвержденных опухолей: (ПРИМЕЧАНИЕ: Должны быть доступны доказательства диагностической патологии исходной биопсии, подтвержденные лабораторией, сертифицированной CLIA/CAP)

   • Рабдоидная опухоль:

     • ГППП
     • MRT
     • РТК
     • Отдельные опухоли с рабдоидными чертами

   • NI1-отрицательная опухоль:

     • Эпителиоидная саркома
     • Эпителиоидная злокачественная опухоль оболочек периферических нервов
     • Внескелетная миксоидная хондросаркома
     • Миоэпителиальная карцинома
     • Медуллярная карцинома почки
     • Другие INI1-отрицательные злокачественные опухоли (например, дедифференцированная хордома) с одобрения спонсора
   • Синовиальная саркома с перестройкой SS18-SSX (ПРИМЕЧАНИЕ. Должны быть доступны доказательства диагностической патологии исходной биопсии, подтвержденные лабораторией, сертифицированной CLIA/CAP) (Закрыт для регистрации)
3. Для субъектов с ATRT, MRT, RTK или отдельными опухолями только с рабдоидными признаками: должны быть доступны следующие результаты тестов: морфологическая и иммунофенотипическая панель, соответствующая рабдоидной опухоли, и потеря INI1 или SMARCA4, подтвержденная ИГХ, или молекулярное подтверждение би- аллельная потеря/мутация INI1 или SMARCA4, когда IHC INI1 или SMARCA4 сомнительна или недоступна

4. Только для субъектов с INI1-отрицательной опухолью:

   должны быть доступны следующие результаты тестов: морфология и иммунофенотипическая панель, соответствующие INI1-отрицательным опухолям, и потеря INI1, подтвержденная IHC, или молекулярное подтверждение потери/мутации биаллельного INI1 опухоли, когда INI1 IHC сомнительна или недоступна

5. Только для субъектов с синовиальной саркомой:

Должны быть доступны следующие результаты испытаний:

Морфология соответствует синовиальной саркоме, а цитогенетика или FISH и/или молекулярное подтверждение (например, секвенирование ДНК) реаранжировки SS18 t(X;18)(p11;q11)

Группы повышения дозы закрыты для регистрации.

Только для увеличения дозы:

Примечание. Чтобы иметь право на участие в расширении дозы, субъект должен соответствовать ВСЕМ следующим критериям в дополнение к критериям включения для ВСЕХ субъектов, перечисленных выше.

1. Имеет измеримое заболевание

2. Имеет одну из следующих гистологически подтвержденных опухолей:

   • Когорта 1 - ATRT (закрыта для регистрации)
   • Когорта 2 - МРТ/РТК/выбранные опухоли с рабдоидными признаками (закрыта для набора)

   • Когорта 3 - INI-отрицательные опухоли (закрыта для набора):

     • Эпителиоидная саркома
     • Эпителиоидная злокачественная опухоль оболочек периферических нервов
     • Внескелетная миксоидная хондросаркома (EMC)
     • Миоэпителиальная карцинома
     • Медуллярная карцинома почки
     • Хордома (плохо дифференцированная или дедифференцированная)
     • Другие INI1-отрицательные злокачественные опухоли (например, дедифференцированная хордома) с одобрения спонсора
   • Когорта 4 — типы опухолей, подходящие для когорт с 1 по 3, или синовиальная саркома с перестройкой SS18-SSX (закрыта для регистрации) ПРИМЕЧАНИЕ. Должны быть доступны доказательства диагностической патологии исходной биопсии, подтвержденные CLIA/CAP или другой сертифицированной лабораторией, одобренной спонсором.

3. Только для субъектов с ATRT/MRT/RTK – иметь следующие результаты тестов:

   • Морфология и иммунофенотипическая панель соответствуют рабдоидной опухоли, и
   • Потеря INI1 или SMARCA4, подтвержденная IHC, или
   • Молекулярное подтверждение биаллельной потери/мутации INI1 или SMARCA4 опухоли, когда IHC INI1 или SMARCA4 сомнительны или недоступны

4. Только для субъектов с INI1-отрицательными опухолями: Должны быть доступны следующие результаты тестов:

   • Морфология и иммунофенотипическая панель соответствуют INI1-отрицательным опухолям, и
   • Потеря INI1, подтвержденная IHC, или
   • Молекулярное подтверждение потери/мутации биаллельного INI1 опухоли, когда IHC INI1 сомнительна или недоступна

5. Для субъектов с синовиальной саркомой с перестройкой SS18-SSX (ТОЛЬКО в когорте 4 - закрыто для набора): Должны быть доступны следующие результаты тестов:

   • Морфология соответствует синовиальной саркоме, и
   • Цитогенетика или FISH и/или молекулярное подтверждение (например, секвенирование дезоксирибонуклеиновой кислоты [ДНК]) реаранжировки SS18 t(X;18)(p11;q11)
6. Для субъектов, которые должны быть зачислены в когорту 4 (закрыта для регистрации): способность проглатывать и удерживать таблетки, принимаемые перорально.

Критерий исключения:

1. Ранее подвергался воздействию таземетостата или другого ингибитора (ингибиторов) EZH2.
2. Активно лечится от другого сопутствующего злокачественного новообразования или прошло менее пяти лет после завершения лечения другого злокачественного новообразования
3. Принимал участие в другом интервенционном клиническом исследовании и получал исследуемый препарат в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше, до запланированной первой дозы таземетостата.
4. Перенесла серьезную операцию в течение 2 недель до зачисления. ПРИМЕЧАНИЕ: Малая хирургия (например, небольшая биопсия экстракраниального участка, установка центрального венозного катетера, ревизия шунта) разрешена в течение 2 недель до зачисления.

5. Имеет тромбоцитопению, нейтропению или анемию степени ≥3 (по критериям CTCAE 4.03) или какие-либо предшествующие миелоидные новообразования, включая миелодиспластический синдром (МДС). Имеет аномалии, которые, как известно, связаны с МДС (например, del 5q, chr 7 abn) и MPN (напр. JAK2 V617F), наблюдаемый при цитогенетическом тестировании и секвенировании ДНК.

   Примечание: аспирация/биопсия костного мозга будет проводиться после оценки аномальной морфологии мазка периферической крови, проводимой центральной лабораторией при скрининге. Цитогенетическое тестирование и секвенирование ДНК будут проводиться после аномального результата аспирации/биопсии костного мозга.

6. Имеет предшествующую историю T-LBL/T-ALL.
7. Имеет клинически активное заболевание сердца, включая удлиненный корригированный интервал QTcF (>450 мс)
8. В настоящее время принимает какие-либо запрещенные лекарства, как описано в Разделе 7.3.
9. Не желает исключать из рациона грейпфрутовый сок, севильские апельсины и грейпфруты, а также все продукты, содержащие эти фрукты, с момента зачисления до периода обучения
10. Имеет активную инфекцию, требующую системного лечения
11. Иммунодефицит (т. врожденные иммунодефициты), в том числе у субъектов с известной историей инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
12. Имеет в анамнезе хроническую инфекцию вирусом гепатита В (положительный поверхностный антиген гепатита В) или вирусом гепатита С (выявляемая РНК ВГС)
13. Имели симптоматический венозный тромбоз в течение 14 дней до включения в исследование. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с тромбозом глубоких вен в анамнезе за 14 дней до включения в исследование, которые получают антикоагулянтную терапию низкомолекулярным гепарином, имеют право на участие в этом исследовании.
14. Для субъектов с поражением ЦНС (первичная опухоль или метастатическое заболевание): наличие любого активного кровотечения или нового внутриопухолевого кровоизлияния, превышающего размер точечной точки на скрининговой МРТ, полученной в течение 14 дней после начала приема исследуемого препарата, или известного геморрагического диатеза или лечения антитромбоцитарными или антитромботические средства 15.15. Имеет известную гиперчувствительность к любому из компонентов таземетостата или другого ингибитора (ингибиторов) EZH2 или гиперчувствительность к Ora-sweet или метилпарабену.

16. Имеет неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, неконтролируемую инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования. 17. Для женщин детородного возраста: Беременность или кормление грудью. Для мужчин: Нежелание соблюдать критерии контрацепции с момента включения в исследование и до 30 дней после последней дозы таземетостата.