Uno studio di fase 1 sull'inibitore EZH2 Tazemetostat in soggetti pediatrici con tumori recidivanti o refrattari INI1-negativi o sarcoma sinoviale

Criterio di inclusione:

1. Età (al momento del consenso/assenso): ≥6 mesi a

   - Solo coorte 4: ≥10 anni a

2. Lo stato della prestazione:

   • Se il 50%
   • Se ≥12 anni di età: Karnofsky Performance Status >50% NOTA: Se il soggetto non è in grado di camminare a causa della paralisi, ma è mobile su una sedia a rotelle, il soggetto è considerato deambulante ai fini della valutazione del proprio performance status.
3. Ha fornito il consenso/assenso informato scritto firmato
4. Ha un'aspettativa di vita di > 3 mesi
5. Ha una malattia recidivante o refrattaria e nessuna opzione di trattamento standard come determinato dagli standard di cura disponibili a livello locale o regionale e dalla discrezione del medico curante
6. Non è idoneo o inappropriato per altri regimi terapeutici noti per avere un potenziale efficace
7. Ha una patologia diagnostica locale documentata della biopsia originale confermata da un Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)/College of American Pathologists (CAP) o certificazione di laboratorio equivalente
8. Tutte le tossicità clinicamente significative correlate al trattamento precedente (ad es. chemioterapia, immunoterapia, radioterapia) si sono risolte a ≤ Grado 1 per CTCAE, versione 4.03 o sono clinicamente stabili e non clinicamente significative, al momento dell'arruolamento

9. Ha completato una o più terapie precedenti secondo i seguenti criteri:

   • Altro agente dello studio sperimentale (qualsiasi medicinale non approvato nel paese di trattamento per qualsiasi indicazione, adulto o pediatrico) (almeno 30 giorni o cinque emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, dall'ultima dose prima della prima dose di tazemetostat )
   • Chemioterapia: citotossica (almeno 14 giorni dall'ultima dose di chemioterapia prima della prima dose di tazemetostat)
   • Chemioterapia: nitrosourea (almeno 6 settimane dall'ultima dose di nitrosourea prima della prima dose di tazemetostat)
   • Chemioterapia: non citotossica (ad es. inibitore di piccole molecole) (almeno 14 giorni dall'ultima dose di chemioterapia non citotossica prima della prima dose di tazemetostat)
   • Anticorpi monoclonali (almeno 28 giorni dall'ultima dose di qualsiasi anticorpo monoclonale prima della prima dose di tazemetostat)
   • Immunoterapia (ad es. vaccino antitumorale) Almeno 6 settimane dall'ultima dose di uno o più agenti immunoterapici prima della prima dose di tazemetostat)
   • Radioterapia (RT) (Almeno 14 giorni dall'ultima RT del sito locale prima della prima dose di tazemetostat/Almeno 21 giorni dalla radiochirurgia stereotassica prima della prima dose di tazemetostat/Almeno 12 settimane dalla radioterapia craniospinale, ≥ 50% di radiazione del bacino, o irradiazione corporea totale prima della prima dose di tazemetostat)
   • Fattore di crescita ematopoietico (almeno 14 giorni dall'ultima dose di fattore di crescita ematopoietico prima della prima dose di tazemetostat)
   • Trapianto di cellule ematopoietiche (almeno 60 giorni dall'infusione di cellule ematopoietiche prima della prima dose di tazemetostat)

10. Ha un'adeguata funzionalità ematologica (midollo osseo e fattori della coagulazione), renale ed epatica come definito dai seguenti criteri:

    • Ematologico (funzione BM):

      • Emoglobina ≥ 8 g/dL
      • Piastrine ≥100.000/mm^3 (≥100 x 10^9/L)
      • ANC ≥1.000/mm^3 (≥1,0 x 10^9/L)

    • Ematologico (fattori di coagulazione):

      • INR/PTd ≤1,5 ​​ULN
      • PTT ≤1,5 ​​ULN
      • Fibrinogeno ≥0,75 LLN

    • Funzionalità renale (clearance della creatinina o creatinina sierica):

      • Clearance della creatinina calcolata ≥50 ml/min/1,73 m^2
      • Creatinina sierica da 6 mesi a 1 anno: maschi 0,6 mg/dL (53 µmol/L) femmine 0,5 mg/dL (44 µmol/L)
      • Creatinina sierica da 1 a < 2 anni: maschi 0,6 mg/dL (53 µmol/L) femmine 0,6 mg/dL (53 µmol/L)
      • Creatinina sierica da 2 a < 6 anni: maschi 0,8 mg/dL (71 µmol/L) femmine 0,8 mg/dL (71 µmol/L)
      • Creatinina sierica 6 a
      • Creatinina sierica 10 a
      • Creatinina sierica 13 a
      • Creatinina sierica ≥16 anni: maschi 1,7 mg/dL (150 µmol/L) femmine 1,4 mg/dL (125 µmol/L)

    • Funzione epatica:

      • Bilirubina totale
      • ALT o AST

11. Per i soggetti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale: i soggetti devono avere deficit stabili per un minimo di 14 giorni prima dell'arruolamento o convulsioni stabili, non in aumento di frequenza o gravità e controllate con farmaci antiepilettici in corso per un minimo di 7 giorni prima dell'iscrizione

    NOTA: I soggetti con malattia leptomeningea o tumori cerebrali con citologia positiva del liquido spinale cerebrale sono idonei per questo studio. I soggetti possono ricevere glucocorticoidi (a dose stabile o ridotta) per controllare i sintomi del sistema nervoso centrale prima dell'arruolamento; tuttavia, i soggetti devono ricevere una dose stabile o ridotta per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento.

12. Ha una frazione di accorciamento >27% o una frazione di eiezione ≥50% mediante ecocardiogramma o scansione di acquisizione multi-gate e classe New York Heart Association
13. Ha un intervallo QT corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) ≤450 msec
14. È in grado di deglutire e trattenere i farmaci somministrati per via orale e non presenta alcuna condizione gastrointestinale incontrollata (GI) come nausea, vomito o diarrea, né alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come sindromi da malassorbimento, intolleranza ereditaria al fruttosio, malassorbimento di galattosio, insufficienza di saccarosio-isomaltasi o resezione importante dello stomaco e/o dell'intestino NOTA: è consentita la somministrazione tramite sondino nasogastrico e gastrostomico della formulazione in sospensione orale del farmaco oggetto dello studio.
15. Ha tessuto tumorale sufficiente (vetrini o blocchi) disponibile per test di conferma centrale di immunoistochimica e/o citogenetica/ibridazione in situ fluorescente (FISH) e/o analisi di mutazione dell'acido desossiribonucleico (richiesto per l'ingresso nello studio ma arruolamento basato su risultati locali)
16. È disposto e in grado di rispettare tutti gli aspetti del protocollo come giudicato dall'investigatore

17. Per i soggetti di sesso femminile in età fertile: Il soggetto deve:

    • Avere un test di gravidanza negativo per la beta-gonadotropina corionica umana (β-hCG) al momento dello screening ed entro 72 ore prima della prima dose pianificata di tazemetostat (il test delle urine o del siero è accettabile, tuttavia, i test delle urine positivi devono essere confermati con il test del siero), e
    • Accettare di utilizzare una contraccezione efficace, come definito nella Sezione 8.6.11 inizio dello screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio e avere un partner maschile che utilizza un preservativo, o
    • Praticare una vera astinenza (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto, vedere la Sezione 8.6.11, oppure
    • Avere un partner maschio vasectomizzato con azoospermia confermata

18. Per i soggetti di sesso maschile con una partner femminile in età fertile: Il soggetto deve:

    • Essere vasectomizzati o
    • Accettare di utilizzare i preservativi come definito nella Sezione 8.5.11 dalla prima dose di tazemetostat fino a 3 mesi dopo l'ultima dose di tazemetostat, o
    • Avere una partner femminile che NON è in età fertile

Solo per l'escalation della dose:

Per essere idoneo all'arruolamento nell'aumento della dose, un soggetto deve soddisfare TUTTI i seguenti criteri oltre ai criteri di inclusione sopra elencati per tutti i soggetti:

1. Ha una malattia valutabile definita come lesioni che possono essere accuratamente misurate almeno in una dimensione mediante esame radiografico o esame fisico e altre lesioni come lesioni ossee, malattia leptomeningea, ascite, epatosplenomegalia da malattia.

2. Ha uno dei seguenti tumori confermati istologicamente: (NOTA: devono essere disponibili prove di patologia diagnostica della biopsia originale confermata da un laboratorio certificato CLIA/CAP)

   • Tumore rabdoide:

     • ATTR
     • MRT
     • RTK
     • Tumori selezionati con caratteristiche rabdoidi

   • Tumore NI1-negativo:

     • Sarcoma epitelioide
     • Tumore epitelioide maligno della guaina del nervo periferico
     • Condrosarcoma mixoide extrascheletrico
     • Carcinoma mioepiteliale
     • Carcinoma midollare renale
     • Altri tumori maligni INI1-negativi (ad es. Cordoma dedifferenziato) con approvazione dello Sponsor
   • Sarcoma sinoviale con riarrangiamento SS18-SSX (NOTA: devono essere disponibili prove di patologia diagnostica della biopsia originale confermate da un laboratorio certificato CLIA/CAP) (Chiuso all'arruolamento)
3. Per i soggetti con ATRT, MRT, RTK o solo tumori selezionati con caratteristiche rabdoidi: devono essere disponibili i seguenti risultati del test: Morfologia e pannello immunofenotipico coerente con tumore rabdoide e perdita di INI1 o SMARCA4 confermata da IHC, o conferma molecolare del tumore bi- perdita/mutazione allelica INI1 o SMARCA4 quando INI1 o SMARCA4 IHC è equivoco o non disponibile

4. Solo per i soggetti con tumore INI1 negativo:

   devono essere disponibili i seguenti risultati del test: Morfologia e pannello immunofenotipico coerente con tumori INI1-negativi e perdita di INI1 confermata da IHC, o conferma molecolare della perdita/mutazione di INI1 bi-allelico del tumore quando INI1 IHC è equivoco o non disponibile

5. Solo per i soggetti con sarcoma sinoviale:

Devono essere disponibili i seguenti risultati del test:

Morfologia coerente con il sarcoma sinoviale e citogenetica o FISH e/o conferma molecolare (ad esempio, sequenziamento del DNA) del riarrangiamento SS18 t(X;18)(p11;q11)

Le coorti di Dose Escalation sono chiuse all'arruolamento.

Solo per l'espansione della dose:

Nota: per essere idoneo all'arruolamento in Dose Expansion, un soggetto deve soddisfare TUTTI i seguenti criteri oltre ai criteri di inclusione per TUTTI i soggetti sopra elencati

1. Ha una malattia misurabile

2. Ha uno dei seguenti tumori confermati istologicamente:

   • Coorte 1 - ATRT (chiuso all'iscrizione)
   • Coorte 2 - MRT/RTK/tumori selezionati con caratteristiche rabdoidi (chiuso all'arruolamento)

   • Coorte 3 - Tumori INI-negativi (chiuso all'arruolamento):

     • Sarcoma epitelioide
     • Tumore epitelioide maligno della guaina del nervo periferico
     • Condrosarcoma mixoide extrascheletrico (EMC)
     • Carcinoma mioepiteliale
     • Carcinoma midollare renale
     • Cordoma (scarsamente differenziato o de-differenziato)
     • Altri tumori maligni INI1-negativi (ad es. Cordoma dedifferenziato) con approvazione dello Sponsor
   • Coorte 4 - Tipi di tumore idonei per le coorti da 1 a 3 o sarcoma sinoviale con riarrangiamento SS18-SSX (chiuso all'arruolamento) NOTA: devono essere disponibili prove della patologia diagnostica della biopsia originale confermata da un CLIA/CAP o altro laboratorio certificato approvato dallo sponsor.

3. Solo per i soggetti con ATRT/MRT/RTK - disporre dei seguenti risultati del test:

   • Morfologia e pannello immunofenotipico coerenti con il tumore rabdoide e
   • Perdita di INI1 o SMARCA4 confermata da IHC, o
   • Conferma molecolare della perdita/mutazione bi-allelica di INI1 o SMARCA4 del tumore quando INI1 o SMARCA4 IHC è equivoco o non disponibile

4. Solo per soggetti con tumori INI1-negativi: Devono essere disponibili i seguenti risultati del test:

   • Morfologia e pannello immunofenotipico coerente con tumori INI1-negativi e
   • Perdita di INI1 confermata da IHC, o
   • Conferma molecolare della perdita/mutazione bi-allelica di INI1 del tumore quando INI1 IHC è equivoco o non disponibile

5. Per i soggetti con sarcoma sinoviale con riarrangiamento SS18-SSX (SOLO nella coorte 4 - Chiuso all'arruolamento): devono essere disponibili i seguenti risultati del test:

   • Morfologia coerente con il sarcoma sinoviale e
   • Citogenetica o FISH e/o conferma molecolare (ad esempio, sequenziamento dell'acido deossiribonucleico [DNA]) del riarrangiamento SS18 t(X;18)(p11;q11)
6. Per i soggetti da arruolare nella coorte 4 (chiuso all'arruolamento): in grado di deglutire e trattenere compresse somministrate per via orale

Criteri di esclusione:

1. Ha avuto una precedente esposizione a tazemetostat o ad altri inibitori di EZH2
2. È in trattamento attivo per un altro tumore maligno concomitante o sono trascorsi meno di cinque anni dal completamento del trattamento per un altro tumore maligno
3. Ha partecipato a un altro studio clinico interventistico e ha ricevuto un farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della prima dose pianificata di tazemetostat
4. Ha subito un intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane prima dell'arruolamento NOTA: un intervento chirurgico minore (ad es. Biopsia minore del sito extracranico, posizionamento del catetere venoso centrale, revisione dello shunt) è consentito entro 2 settimane prima dell'arruolamento.

5. Presenta trombocitopenia, neutropenia o anemia di grado ≥3 (secondo i criteri CTCAE 4.03) o qualsiasi precedente storia di neoplasie mieloidi, inclusa la sindrome mielodisplastica (MDS). Presenta anomalie note per essere associate a MDS (ad es. del 5q, chr 7 abn) e MPN (es. JAK2 V617F) osservato nei test citogenetici e nel sequenziamento del DNA.

   Nota: l'aspirato / biopsia del midollo osseo sarà condotto a seguito di una valutazione morfologica anormale dello striscio di sangue periferico condotta dal laboratorio centrale allo screening. I test citogenetici e il sequenziamento del DNA saranno condotti a seguito di un risultato anomalo dell'aspirato/biopsia del midollo osseo.

6. Ha una storia precedente di T-LBL/T-ALL.
7. Ha una cardiopatia clinicamente attiva incluso un QTcF corretto prolungato (>450 msec)
8. Attualmente sta assumendo uno o più farmaci proibiti come descritto nella Sezione 7.3.
9. Non è disposto a escludere il succo di pompelmo, le arance di Siviglia e il pompelmo dalla dieta e tutti gli alimenti che contengono quei frutti dal momento dell'iscrizione allo studio
10. Ha un'infezione attiva che richiede un trattamento sistemico
11. È immunocompromesso (es. immunodeficienze congenite), inclusi soggetti con storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
12. Ha una storia nota di infezione cronica da virus dell'epatite B (antigene di superficie dell'epatite B positivo) o virus dell'epatite C (HCV RNA rilevabile)
13. Ha avuto una trombosi venosa sintomatica nei 14 giorni precedenti l'arruolamento nello studio NOTA: i soggetti con una storia di trombosi venosa profonda 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio che sono in terapia anticoagulante con eparina a basso peso molecolare sono idonei per questo studio
14. Per i soggetti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (tumore primario o malattia metastatica): Avere qualsiasi sanguinamento attivo o nuova emorragia intratumorale di dimensioni superiori a quelle puntate alla risonanza magnetica di screening ottenuta entro 14 giorni dall'inizio del farmaco in studio, o diatesi emorragica nota o trattamento con antipiastrinici o agenti antitrombotici 15.15. Ha nota ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti di tazemetostat o altri inibitori di EZH2 o ipersensibilità a Ora-sweet o methylparaben

16. Ha una malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione incontrollata o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio 17. Per soggetti di sesso femminile in età fertile: è incinta o allatta Per soggetti di sesso maschile: non è disposto ad aderire ai criteri di contraccezione dal momento dell'arruolamento nello studio fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose di tazemetostat.