Eine Phase-1-Studie des EZH2-Inhibitors Tazemetostat bei pädiatrischen Probanden mit rezidivierten oder refraktären INI1-negativen Tumoren oder Synovialsarkom

Einschlusskriterien:

1. Alter (zum Zeitpunkt der Einwilligung/Zustimmung): ≥6 Monate bis

   - Nur Kohorte 4: ≥10 Jahre bis

2. Performanz Status:

   • Wenn 50 %
   • Wenn ≥ 12 Jahre alt: Karnofsky-Leistungsstatus > 50 % HINWEIS: Wenn der Proband aufgrund einer Lähmung nicht gehen kann, aber im Rollstuhl mobil ist, wird der Proband zum Zwecke der Beurteilung seines Leistungsstatus als gehfähig betrachtet.
3. Hat eine unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung/Einwilligung erteilt
4. Hat eine Lebenserwartung von >3 Monaten
5. Hat eine rezidivierte oder refraktäre Erkrankung und keine Standardbehandlungsoptionen, wie sie durch lokal oder regional verfügbare Versorgungsstandards und das Ermessen des behandelnden Arztes bestimmt werden
6. für andere Behandlungsschemata, von denen bekannt ist, dass sie ein wirksames Potenzial haben, nicht geeignet oder ungeeignet ist
7. Hat eine dokumentierte lokale diagnostische Pathologie der ursprünglichen Biopsie, bestätigt durch ein Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) / College of American Pathologists (CAP) oder eine gleichwertige Laborzertifizierung
8. Haben sich alle klinisch signifikanten Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen (d. h. Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie) auf ≤ Grad 1 gemäß CTCAE, Version 4.03, aufgelöst oder sind zum Zeitpunkt der Registrierung klinisch stabil und nicht klinisch signifikant?

9. Hat eine vorherige Therapie (n) gemäß den folgenden Kriterien abgeschlossen:

   • Anderes Prüfpräparat (alle Arzneimittel, die im Behandlungsland für keine Indikation zugelassen sind, Erwachsene oder Kinder) (mindestens 30 Tage oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, seit der letzten Dosis vor der ersten Dosis von Tazemetostat )
   • Chemotherapie: zytotoxisch (mindestens 14 Tage seit der letzten Dosis der Chemotherapie vor der ersten Dosis von Tazemetostat)
   • Chemotherapie: Nitrosoharnstoffe (mindestens 6 Wochen seit der letzten Dosis von Nitrosoharnstoffen vor der ersten Dosis von Tazemetostat)
   • Chemotherapie: nicht zytotoxisch (z. B. niedermolekulare Inhibitoren) (mindestens 14 Tage seit der letzten Dosis einer nicht zytotoxischen Chemotherapie vor der ersten Dosis von Tazemetostat)
   • Monoklonaler Antikörper (e) (mindestens 28 Tage seit der letzten Dosis eines beliebigen monoklonalen Antikörpers vor der ersten Tazemetostat-Dosis)
   • Immuntherapie (z. B. Tumorimpfstoff) Mindestens 6 Wochen seit der letzten Dosis des/der Immuntherapeutikum(s) vor der ersten Dosis von Tazemetostat)
   • Strahlentherapie (RT) (mindestens 14 Tage nach der letzten lokalen RT vor der ersten Tazemetostat-Dosis/mindestens 21 Tage nach stereotaktischer Radiochirurgie vor der ersten Tazemetostat-Dosis/mindestens 12 Wochen nach kraniospinaler Bestrahlung des Beckens ≥ 50 % oder Ganzkörperbestrahlung vor der ersten Gabe von Tazemetostat)
   • Hämatopoetischer Wachstumsfaktor (mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis des hämatopoetischen Wachstumsfaktors vor der ersten Dosis von Tazemetostat)
   • Transplantation hämatopoetischer Zellen (mindestens 60 Tage nach der Infusion hämatopoetischer Zellen vor der ersten Tazemetostat-Dosis)

10. Hat eine angemessene hämatologische (Knochenmark und Gerinnungsfaktoren), Nieren- und Leberfunktion, wie durch die folgenden Kriterien definiert:

    • Hämatologisch (BM-Funktion):

      • Hämoglobin ≥ 8 g/dl
      • Blutplättchen ≥100.000/mm^3 (≥100 x 10^9/l)
      • ANC ≥1.000/mm^3 (≥1,0 x 10^9/l)

    • Hämatologisch (Gerinnungsfaktoren):

      • INR/PTd ≤1,5 ​​ULN
      • PTT ≤ 1,5 ULN
      • Fibrinogen ≥0,75 LLN

    • Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance oder Serum-Kreatinin):

      • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min/1,73m^2
      • Serumkreatinin 6 Monate bis 1 Jahr: männlich 0,6 mg/dL (53 µmol/L) weiblich 0,5 mg/dL (44 µmol/L)
      • Serumkreatinin 1 bis < 2 Jahre: männlich 0,6 mg/dL (53 µmol/L) weiblich 0,6 mg/dL (53 µmol/L)
      • Serum-Kreatinin 2 bis < 6 Jahre: männlich 0,8 mg/dL (71 µmol/L) weiblich 0,8 mg/dL (71 µmol/L)
      • Serumkreatinin 6 to
      • Serumkreatinin 10 to
      • Serumkreatinin 13 to
      • Serumkreatinin ≥16 Jahre: männlich 1,7 mg/dL (150 µmol/L) weiblich 1,4 mg/dL (125 µmol/L)

    • Leberfunktion:

      • Gesamt-Bilirubin
      • ALT oder AST

11. Für Probanden mit ZNS-Beteiligung: Die Probanden müssen Defizite haben, die mindestens 14 Tage vor der Aufnahme stabil sind, oder Anfälle, die stabil sind, nicht an Häufigkeit oder Schwere zunehmen und mit aktuellen Anti-Anfall-Medikamenten für mindestens kontrolliert werden 7 Tage vor der Anmeldung

    HINWEIS: Probanden mit leptomeningealer Erkrankung oder Hirntumoren mit positiver Zytologie der Rückenmarksflüssigkeit sind für diese Studie geeignet. Die Probanden können Glukokortikoide (in stabiler oder abnehmender Dosis) erhalten, um die ZNS-Symptome vor der Aufnahme zu kontrollieren; Die Probanden sollten jedoch mindestens 7 Tage vor der Aufnahme eine stabile oder ausschleichende Dosis erhalten.

12. Hat eine Verkürzungsfraktion von > 27 % oder eine Ejektionsfraktion von ≥ 50 % durch Echokardiogramm oder Multi-Gated-Acquisition-Scan und New York Heart Association-Klasse
13. Hat ein QT-Intervall korrigiert durch Fridericias Formel (QTcF) ≤450 ms
14. Ist in der Lage, oral verabreichte Medikamente zu schlucken und zu behalten und hat keine unkontrollierten gastrointestinalen (GI) Erkrankungen wie Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall oder klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die die Resorption verändern können, wie Malabsorptionssyndrome, erbliche Fructoseintoleranz, Glukose- Galactose-Malabsorption, Saccharose-Isomaltase-Insuffizienz oder größere Resektion des Magens und/oder Darms. HINWEIS: Die Verabreichung der oralen Suspensionsformulierung des Studienarzneimittels über eine Magensonde und eine Gastrostomiesonde ist zulässig.
15. Hat ausreichend Tumorgewebe (Objektträger oder Blöcke) für zentrale Bestätigungstests der Immunhistochemie und / oder Zytogenetik / Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) und / oder Desoxyribonukleinsäure-Mutationsanalyse (erforderlich für den Studieneintritt, aber Einschreibung basierend auf lokalen Ergebnissen)
16. Ist bereit und in der Lage, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten, wie vom Ermittler beurteilt

17. Für weibliche Probanden im gebärfähigen Alter: Proband muss:

    • Einen negativen Beta-Human-Choriongonadotropin (β-hCG)-Schwangerschaftstest zum Zeitpunkt des Screenings und innerhalb von 72 Stunden vor der geplanten ersten Dosis von Tazemetostat haben (Urin- oder Serumtest ist akzeptabel, positive Urintests müssen jedoch durch Serumtests bestätigt werden), und
    • Stimmen Sie der Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung zu, wie in Abschnitt 8.6.11 definiert Beginn des Screenings bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung und einen männlichen Partner haben, der ein Kondom verwendet, oder
    • Praktizieren Sie echte Abstinenz (wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden übereinstimmt, siehe Abschnitt 8.6.11, oder
    • Haben Sie einen männlichen Partner, der mit bestätigter Azoospermie vasektomiert ist

18. Für männliche Probanden mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter: Der Proband muss:

    • Vasektomiert werden bzw
    • Zustimmung zur Verwendung von Kondomen wie in Abschnitt 8.5.11 definiert von der ersten Tazemetostat-Dosis bis 3 Monate nach der letzten Tazemetostat-Dosis, oder
    • Haben Sie eine Partnerin, die NICHT im gebärfähigen Alter ist

Nur für Dosiseskalation:

Um für die Aufnahme in die Dosiseskalation in Frage zu kommen, muss ein Proband ALLE der folgenden Kriterien zusätzlich zu den oben aufgeführten Einschlusskriterien für alle Probanden erfüllen:

1. Hat eine auswertbare Krankheit, definiert als Läsionen, die mindestens in einer Dimension durch Röntgenuntersuchung oder körperliche Untersuchung genau gemessen werden können, und andere Läsionen wie Knochenläsionen, leptomeningeale Erkrankung, Aszites, Hepatosplenomegalie aufgrund einer Erkrankung.

2. Hat einen der folgenden histologisch bestätigten Tumoren: (HINWEIS: Nachweis der diagnostischen Pathologie der ursprünglichen Biopsie, bestätigt durch ein CLIA/CAP-zertifiziertes Labor, muss verfügbar sein)

   • Rhabdoider Tumor:

     • ATRT
     • MRT
     • RTK
     • Ausgewählte Tumoren mit rhabdoiden Merkmalen

   • NI1-negativer Tumor:

     • Epithelioides Sarkom
     • Epithelioider bösartiger peripherer Nervenscheidentumor
     • Extraskelettales myxoides Chondrosarkom
     • Myoepitheliales Karzinom
     • Nierenmarkskarzinom
     • Andere INI1-negative bösartige Tumore (z. B. dedifferenziertes Chordom) mit Genehmigung des Sponsors
   • Synovialsarkom mit SS18-SSX-Umlagerung (HINWEIS: Nachweis der diagnostischen Pathologie der ursprünglichen Biopsie, bestätigt durch ein CLIA/CAP-zertifiziertes Labor, muss verfügbar sein) (Einschreibung geschlossen)
3. Für Probanden mit ATRT, MRT, RTK oder ausgewählten Tumoren nur mit rhabdoiden Merkmalen: Die folgenden Testergebnisse müssen verfügbar sein: Morphologie und immunphänotypisches Panel übereinstimmend mit rhabdoidem Tumor und Verlust von INI1 oder SMARCA4, bestätigt durch IHC, oder molekulare Bestätigung von Tumorbiologie allelischer INI1- oder SMARCA4-Verlust/Mutation, wenn INI1- oder SMARCA4-IHC nicht eindeutig oder nicht verfügbar ist

4. Nur für Probanden mit INI1-negativem Tumor:

   Die folgenden Testergebnisse müssen verfügbar sein: Morphologie und immunphänotypisches Panel im Einklang mit INI1-negativen Tumoren und Verlust von INI1, bestätigt durch IHC, oder Molekulare Bestätigung des Verlusts/der Mutation von biallelischem INI1 im Tumor, wenn INI1-IHC nicht eindeutig oder nicht verfügbar ist

5. Nur für Probanden mit Synovialsarkom:

Folgende Testergebnisse müssen vorliegen:

Morphologie im Einklang mit Synovialsarkom und Zytogenetik oder FISH und/oder molekularer Bestätigung (z. B. DNA-Sequenzierung) der SS18-Umlagerung t(X;18)(p11;q11)

Dosiseskalationskohorten sind für die Registrierung geschlossen.

Nur für Dosiserweiterung:

Hinweis: Um sich für die Einschreibung in die Dosiserweiterung zu qualifizieren, muss ein Proband ALLE der folgenden Kriterien zusätzlich zu den Aufnahmekriterien für ALLE oben aufgeführten Probanden erfüllen

1. Hat eine messbare Krankheit

2. Hat einen der folgenden histologisch bestätigten Tumoren:

   • Kohorte 1 – ATRT (zur Einschreibung geschlossen)
   • Kohorte 2 – MRT/RTK/ausgewählte Tumoren mit rhabdoiden Merkmalen (für die Aufnahme geschlossen)

   • Kohorte 3 – INI-negative Tumoren (für die Aufnahme geschlossen):

     • Epithelioides Sarkom
     • Epithelioider bösartiger peripherer Nervenscheidentumor
     • Extraskelettales myxoides Chondrosarkom (EMC)
     • Myoepitheliales Karzinom
     • Nierenmarkskarzinom
     • Chordom (schwach differenziert oder dedifferenziert)
     • Andere INI1-negative bösartige Tumore (z. B. dedifferenziertes Chordom) mit Genehmigung des Sponsors
   • Kohorte 4 – Tumortypen, die für die Kohorten 1 bis 3 geeignet sind, oder Synovialsarkom mit SS18-SSX-Rearrangement (für die Aufnahme geschlossen) HINWEIS: Es muss ein Nachweis der diagnostischen Pathologie der ursprünglichen Biopsie vorliegen, der von einem CLIA/CAP oder einem anderen vom Sponsor zugelassenen zertifizierten Labor bestätigt wurde.

3. Nur für Probanden mit ATRT/MRT/RTK – halten Sie die folgenden Testergebnisse bereit:

   • Morphologie und immunphänotypisches Panel im Einklang mit rhabdoidem Tumor, und
   • Verlust von INI1 oder Smarca4, bestätigt durch IHC, oder
   • Molekulare Bestätigung des biallelischen INI1- oder SMARCA4-Verlusts/der Mutation des Tumors, wenn INI1- oder SMARCA4-IHC nicht eindeutig oder nicht verfügbar ist

4. Nur für Probanden mit INI1-negativen Tumoren: Die folgenden Testergebnisse müssen verfügbar sein:

   • Morphologie und immunphänotypisches Panel im Einklang mit INI1-negativen Tumoren und
   • Verlust von INI1 von IHC bestätigt, oder
   • Molekulare Bestätigung des biallelischen INI1-Verlusts/der Mutation des Tumors, wenn INI1-IHC nicht eindeutig oder nicht verfügbar ist

5. Für Probanden mit Synovialsarkom mit SS18-SSX-Umlagerung (NUR in Kohorte 4 – Einschreibung geschlossen): Die folgenden Testergebnisse müssen verfügbar sein:

   • Morphologie im Einklang mit Synovialsarkom, und
   • Zytogenetik oder FISH und/oder molekulare Bestätigung (z. B. Desoxyribonukleinsäure [DNA]-Sequenzierung) der SS18-Umlagerung t(X;18)(p11;q11)
6. Für Probanden, die in Kohorte 4 aufgenommen werden sollen (für die Aufnahme geschlossen): Kann oral verabreichte Tabletten schlucken und behalten

Ausschlusskriterien:

1. Hatte zuvor eine Exposition gegenüber Tazemetostat oder anderen Inhibitoren von EZH2
2. aktiv wegen einer anderen gleichzeitig auftretenden bösartigen Erkrankung behandelt wird oder weniger als fünf Jahre nach Abschluss der Behandlung einer anderen bösartigen Erkrankung vergangen sind
3. Hat an einer anderen interventionellen klinischen Studie teilgenommen und das Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor der geplanten ersten Dosis von Tazemetostat erhalten
4. Hat sich innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung einer größeren Operation unterzogen. HINWEIS: Kleinere Operationen (z. B. kleinere Biopsie einer extrakraniellen Stelle, Platzierung eines zentralen Venenkatheters, Shunt-Revision) sind innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung zulässig.

5. Hat Thrombozytopenie, Neutropenie oder Anämie Grad ≥ 3 (gemäß CTCAE 4.03-Kriterien) oder eine Vorgeschichte von myeloischen Malignomen, einschließlich myelodysplastischem Syndrom (MDS). Hat Anomalien, von denen bekannt ist, dass sie mit MDS in Verbindung stehen (z. del 5q, chr 7 abn) und MPN (z.B. JAK2 V617F) bei zytogenetischen Tests und DNA-Sequenzierung beobachtet.

   Hinweis: Eine Knochenmarkpunktion/-biopsie wird nach einer abnormalen Morphologiebeurteilung des peripheren Blutausstrichs durchgeführt, die vom Zentrallabor beim Screening durchgeführt wird. Zytogenetische Tests und DNA-Sequenzierung werden nach einem anormalen Ergebnis einer Knochenmarkpunktion/-biopsie durchgeführt.

6. Hat eine Vorgeschichte von T-LBL/T-ALL.
7. Hat eine klinisch aktive Herzerkrankung, einschließlich verlängertem korrigiertem QTcF (> 450 ms)
8. Nimmt derzeit verbotene Medikamente ein, wie in Abschnitt 7.3 beschrieben.
9. Ist nicht bereit, Grapefruitsaft, Sevilla-Orangen und Grapefruit von der Ernährung und allen Lebensmitteln, die diese Früchte enthalten, vom Zeitpunkt der Einschreibung bis zum Studium auszuschließen
10. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert
11. ist immungeschwächt (d.h. angeborene Immundefekte), einschließlich Probanden mit bekannter Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV)
12. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv) oder dem Hepatitis-C-Virus (nachweisbare HCV-RNA)
13. Hatte innerhalb von 14 Tagen vor Studieneinschluss eine symptomatische Venenthrombose. HINWEIS: Probanden mit einer Vorgeschichte einer tiefen Venenthrombose 14 Tage vor Studieneinschluss, die eine Antikoagulationstherapie mit niedermolekularem Heparin erhalten, sind für diese Studie geeignet
14. Für Patienten mit ZNS-Beteiligung (Primärtumor oder metastasierende Erkrankung): Haben Sie eine aktive Blutung oder neue intratumorale Blutung von mehr als punktförmiger Größe im Screening-MRT, die innerhalb von 14 Tagen nach Beginn des Studienmedikaments erhalten wurde, oder eine bekannte Blutungsdiathese oder Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Antithrombotika 15.15. Hat bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von Tazemetostat oder andere Inhibitoren von EZH2 oder Überempfindlichkeit gegen Ora-Sweet oder Methylparaben

16. Hat eine unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte Infektion oder psychiatrische Erkrankungen / soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden 17. Für weibliche Probanden im gebärfähigen Alter: Schwanger oder stillend Für männliche Probanden: Ist nicht bereit, die Verhütungskriterien vom Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie bis mindestens 30 Tage nach der letzten Tazemetostat-Dosis einzuhalten.