Um Estudo de Fase 1 do Inibidor de EZH2 Tazemetostat em Pacientes Pediátricos com Tumores INI1 Negativos ou Refratários ou Sarcoma Sinovial

Critério de inclusão:

1. Idade (no momento do consentimento/assentimento): ≥6 meses a

   - Coorte 4 apenas: ≥10 anos a

2. Estado de desempenho:

   • Se 50%
   • Se ≥12 anos de idade: Karnofsky Performance Status >50% OBSERVAÇÃO: Se o sujeito não conseguir andar devido à paralisia, mas for móvel em uma cadeira de rodas, o sujeito é considerado ambulatório para fins de avaliação de seu status de desempenho.
3. Forneceu consentimento/consentimento informado por escrito assinado
4. Tem uma expectativa de vida de > 3 meses
5. Tem doença recidivante ou refratária e não tem opções de tratamento padrão, conforme determinado pelos padrões de atendimento disponíveis local ou regionalmente e a critério do médico assistente
6. É inelegível ou inapropriado para outros regimes de tratamento conhecidos por terem potencial eficaz
7. Tem uma patologia diagnóstica local documentada da biópsia original confirmada por uma Emenda de Melhoria do Laboratório Clínico (CLIA)/College of American Pathologists (CAP) ou certificação laboratorial equivalente
8. Todas as toxicidades clinicamente significativas relacionadas ao tratamento anterior (ou seja, quimioterapia, imunoterapia, radioterapia) resolveram para ≤ Grau 1 por CTCAE, versão 4.03 ou são clinicamente estáveis ​​e não clinicamente significativas, no momento da inscrição

9. Ter concluído terapia(s) anterior(es) de acordo com os critérios abaixo:

   • Outro agente de estudo experimental (qualquer medicamento que não seja aprovado no país de tratamento para qualquer indicação, adulto ou pediátrico) (Pelo menos 30 dias ou cinco meias-vidas, o que for mais longo, desde a última dose antes da primeira dose de tazemetostat )
   • Quimioterapia: citotóxica (Pelo menos 14 dias desde a última dose de quimioterapia antes da primeira dose de tazemetostate)
   • Quimioterapia: nitrosoureias (Pelo menos 6 semanas desde a última dose de nitrosoureias antes da primeira dose de tazemetostate)
   • Quimioterapia: não citotóxica (por exemplo, inibidor de moléculas pequenas) (Pelo menos 14 dias desde a última dose de quimioterapia não citotóxica antes da primeira dose de tazemetostate)
   • Anticorpo(s) monoclonal(is) (Pelo menos 28 dias desde a última dose de qualquer anticorpo monoclonal antes da primeira dose de tazemetostate)
   • Imunoterapia (por exemplo, vacina contra o tumor) Pelo menos 6 semanas desde a última dose do(s) agente(s) de imunoterapia antes da primeira dose de tazemetostate)
   • Radioterapia (RT) (Pelo menos 14 dias a partir da última RT local local antes da primeira dose de tazemetostate/Pelo menos 21 dias a partir da radiocirurgia estereotáxica antes da primeira dose de tazemetostat/Pelo menos 12 semanas a partir cranioespinal, ≥ 50% de radiação da pelve, ou irradiação corporal total antes da primeira dose de tazemetostate)
   • Fator de crescimento hematopoiético (Pelo menos 14 dias a partir da última dose de fator de crescimento hematopoiético antes da primeira dose de tazemetostate)
   • Transplante de células hematopoiéticas (Pelo menos 60 dias a partir da infusão de células hematopoiéticas antes da primeira dose de tazemetostate)

10. Tem função hematológica (medula óssea e fatores de coagulação), renal e hepática adequados conforme definido pelos critérios abaixo:

    • Hematológico (função de BM):

      • Hemoglobina ≥ 8 g/dL
      • Plaquetas ≥100.000/mm^3 (≥100 x 10^9/L)
      • ANC ≥1.000/mm^3 (≥1,0 x 10^9/L)

    • Hematológicos (fatores de coagulação):

      • INR/ PTd ≤1,5 ​​LSN
      • PTT ≤1,5 ​​LSN
      • Fibrinogênio ≥0,75 LIN

    • Função renal (depuração de creatinina ou creatinina sérica):

      • Depuração de creatinina calculada ≥50 mL/min/1,73m^2
      • Creatinina sérica 6 meses a 1 ano: masculino 0,6 mg/dL (53 µmol/L) feminino 0,5 mg/dL (44 µmol/L)
      • Creatinina sérica 1 a < 2 anos: masculino 0,6 mg/dL (53 µmol/L) feminino 0,6 mg/dL (53 µmol/L)
      • Creatinina sérica 2 a < 6 anos: masculino 0,8 mg/dL (71 µmol/L) feminino 0,8 mg/dL (71 µmol/L)
      • Creatinina sérica 6 a
      • Creatinina sérica 10 a
      • Creatinina sérica 13 a
      • Creatinina sérica ≥16 anos: masculino 1,7 mg/dL (150 µmol/L) feminino 1,4 mg/dL (125 µmol/L)

    • Função Hepática:

      • bilirrubina total
      • ALT ou AST

11. Para indivíduos com envolvimento do SNC: Os indivíduos devem ter déficits estáveis ​​por no mínimo 14 dias antes da inscrição, ou convulsões estáveis, sem aumentar em frequência ou gravidade e controladas com medicação(ões) anticonvulsivante(s) atual(is) por um período mínimo de 7 dias antes da inscrição

    NOTA: Indivíduos com doença leptomeníngea ou tumores cerebrais com citologia positiva do líquido cefalorraquidiano são elegíveis para este estudo. Os indivíduos podem receber glicocorticóides (em dose estável ou gradual) para controlar os sintomas do SNC antes da inscrição; no entanto, os indivíduos devem receber uma dose estável ou gradual por pelo menos 7 dias antes da inscrição.

12. Tem uma fração de encurtamento de >27% ou uma fração de ejeção de ≥50% por ecocardiograma ou varredura de aquisição multi-gated e New York Heart Association Class
13. Tem um intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) ≤450 mseg
14. É capaz de engolir e reter a medicação administrada por via oral e não apresenta nenhuma condição gastrointestinal (GI) descontrolada, como náusea, vômito ou diarreia, ou qualquer anormalidade GI clinicamente significativa que possa alterar a absorção, como síndromes de má absorção, intolerância hereditária à frutose, glicose- má absorção de galactose, insuficiência de sacarose-isomaltase ou ressecção importante do estômago e/ou intestinos NOTA: É permitida a administração por sonda nasogástrica e gastrostomia da formulação de suspensão oral do medicamento em estudo.
15. Possui tecido tumoral suficiente (lâminas ou blocos) disponível para testes confirmatórios centrais de imuno-histoquímica e/ou citogenética/hibridização in situ fluorescente (FISH) e/ou análise de mutação do ácido desoxirribonucléico (necessário para entrada no estudo, mas inscrição com base em resultados locais)
16. Está disposto e é capaz de cumprir todos os aspectos do protocolo conforme julgado pelo Investigador

17. Para participantes do sexo feminino com potencial para engravidar: O participante deve:

    • Tiver um teste de gravidez beta-gonadotrofina coriônica humana (β-hCG) negativo no momento da triagem e dentro de 72 horas antes da primeira dose planejada de tazemetostat (teste de urina ou soro é aceitável, no entanto, testes de urina positivos devem ser confirmados com teste de soro), e
    • Concordar em usar métodos contraceptivos eficazes, conforme definido na Seção 8.6.11 início da triagem até 6 meses após a última dose do tratamento do estudo e ter um parceiro do sexo masculino que usa preservativo, ou
    • Pratique a verdadeira abstinência (quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e usual do indivíduo, consulte a Seção 8.6.11, ou
    • Ter um parceiro vasectomizado com azoospermia confirmada

18. Para sujeitos do sexo masculino com uma parceira com potencial para engravidar: O sujeito deve:

    • Ser vasectomizado ou
    • Concordar em usar preservativos conforme definido na Seção 8.5.11 desde a primeira dose de tazemetostat até 3 meses após a última dose de tazemetostate, ou
    • Ter uma parceira que NÃO tem potencial para engravidar

Somente para escalonamento de dose:

Para ser elegível para inscrição no escalonamento de dose, um indivíduo deve atender a TODOS os seguintes critérios, além dos critérios de inclusão listados acima para todos os indivíduos:

1. Tem doença avaliável definida como lesões que podem ser medidas com precisão pelo menos em uma dimensão por exame radiográfico ou exame físico e outras lesões, como lesões ósseas, doença leptomeníngea, ascite, hepatoesplenomegalia por doença.

2. Tem um dos seguintes tumores confirmados histologicamente: (NOTA: Devem estar disponíveis evidências de patologia diagnóstica da biópsia original confirmada por um laboratório certificado CLIA/CAP)

   • Tumor rabdóide:

     • ATRT
     • MRT
     • RTK
     • Tumores selecionados com características rabdóides

   • Tumor NI1-negativo:

     • sarcoma epitelióide
     • Tumor epitelióide maligno da bainha do nervo periférico
     • Condrossarcoma mixoide extraesquelético
     • Carcinoma mioepitelial
     • Carcinoma medular renal
     • Outros tumores malignos INI1-negativos (por exemplo, cordoma desdiferenciado) com aprovação do Patrocinador
   • Sarcoma sinovial com rearranjo SS18-SSX (OBSERVAÇÃO: Deve haver evidência de patologia diagnóstica da biópsia original confirmada por um laboratório certificado CLIA/CAP) (Fechado para inscrição)
3. Para indivíduos com ATRT, MRT, RTK ou tumores selecionados apenas com características rabdóides: os seguintes resultados de teste devem estar disponíveis: Morfologia e painel imunofenotípico consistente com tumor rabdóide e perda de INI1 ou SMARCA4 confirmado por IHC, ou confirmação molecular de tumor bi- perda/mutação alélica de INI1 ou SMARCA4 quando INI1 ou SMARCA4 IHC é ambíguo ou indisponível

4. Apenas para indivíduos com tumor negativo para INI1:

   os seguintes resultados de teste devem estar disponíveis: Morfologia e painel imunofenotípico consistente com tumores INI1-negativos e Perda de INI1 confirmada por IHC, ou Confirmação molecular de perda/mutação INI1 bialélica tumoral quando INI1 IHC é duvidoso ou indisponível

5. Apenas para indivíduos com sarcoma sinovial:

Os seguintes resultados de teste devem estar disponíveis:

Morfologia consistente com sarcoma sinovial e Citogenética ou FISH e/ou confirmação molecular (por exemplo, sequenciamento de DNA) do rearranjo SS18 t(X;18)(p11;q11)

As coortes de escalonamento de dose estão fechadas para inscrição.

Apenas para expansão de dose:

Observação: Para ser elegível para inscrição na Expansão de Dose, um indivíduo deve atender a TODOS os critérios a seguir, além dos critérios de inclusão para TODOS os indivíduos listados acima

1. Tem doença mensurável

2. Tem um dos seguintes tumores confirmados histologicamente:

   • Coorte 1 - ATRT (fechado para inscrição)
   • Coorte 2 - MRT/RTK/tumores selecionados com características rabdóides (fechado para inscrição)

   • Coorte 3 - Tumores INI-negativos (Fechado para inscrição):

     • sarcoma epitelióide
     • Tumor epitelióide maligno da bainha do nervo periférico
     • Condrossarcoma mixoide extraesquelético (EMC)
     • Carcinoma mioepitelial
     • Carcinoma medular renal
     • Cordoma (pouco diferenciado ou desdiferenciado)
     • Outros tumores malignos INI1-negativos (por exemplo, cordoma desdiferenciado) com aprovação do Patrocinador
   • Coorte 4 - Tipos de tumor elegíveis para Coortes 1 a 3 ou sarcoma sinovial com rearranjo SS18-SSX (Fechado para inscrição) OBSERVAÇÃO: Devem estar disponíveis evidências de patologia diagnóstica da biópsia original confirmada por CLIA/CAP ou outro laboratório certificado aprovado pelo patrocinador.

3. Apenas para indivíduos com ATRT/MRT/RTK - tenha os seguintes resultados de teste disponíveis:

   • Morfologia e painel imunofenotípico consistente com tumor rabdóide, e
   • Perda de INI1 ou SMARCA4 confirmada por IHC, ou
   • Confirmação molecular de tumor bialélico INI1 ou perda/mutação SMARCA4 quando INI1 ou SMARCA4 IHC é ambíguo ou indisponível

4. Apenas para indivíduos com tumores negativos para INI1: Os seguintes resultados de teste devem estar disponíveis:

   • Morfologia e painel imunofenotípico consistente com tumores INI1-negativos, e
   • Perda de INI1 confirmada pelo IHC, ou
   • Confirmação molecular da perda/mutação bialélica do tumor INI1 quando INI1 IHC é ambíguo ou indisponível

5. Para indivíduos com sarcoma sinovial com rearranjo SS18-SSX (APENAS na Coorte 4 - Fechado para inscrição): Os seguintes resultados do teste devem estar disponíveis:

   • Morfologia compatível com sarcoma sinovial e
   • Citogenética ou FISH e/ou confirmação molecular (por exemplo, sequenciamento de ácido desoxirribonucleico [DNA]) do rearranjo SS18 t(X;18)(p11;q11)
6. Para indivíduos a serem inscritos na Coorte 4 (Fechado para inscrição): Capaz de engolir e reter comprimidos administrados por via oral

Critério de exclusão:

1. Teve exposição anterior ao tazemetostat ou outro(s) inibidor(es) de EZH2
2. Está sendo tratado ativamente para outra malignidade concomitante ou está a menos de cinco anos da conclusão do tratamento para outra malignidade
3. Participou de outro estudo clínico intervencional e recebeu o medicamento experimental em 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da primeira dose planejada de tazemetostate
4. Fez uma cirurgia de grande porte nas 2 semanas anteriores à inscrição OBSERVAÇÃO: Cirurgias de pequeno porte (por exemplo, pequena biópsia de local extracraniano, colocação de cateter venoso central, revisão do shunt) são permitidas nas 2 semanas anteriores à inscrição.

5. Tem trombocitopenia, neutropenia ou anemia de Grau ≥3 (de acordo com os critérios CTCAE 4.03) ou qualquer história prévia de malignidades mieloides, incluindo síndrome mielodisplásica (SMD). Tem anormalidades sabidamente associadas à SMD (p. del 5q, chr 7 abn) e MPN (p. JAK2 V617F) observado em testes citogenéticos e sequenciamento de DNA.

   Observação: O aspirado/biópsia da medula óssea será realizado após a avaliação anormal da morfologia do esfregaço de sangue periférico realizada pelo laboratório central na triagem. Testes citogenéticos e sequenciamento de DNA serão conduzidos após um resultado anormal de aspirado/biópsia de medula óssea.

6. Tem uma história prévia de T-LBL/T-ALL.
7. Tem doença cardíaca clinicamente ativa, incluindo QTcF corrigido prolongado (>450 mseg)
8. Está atualmente tomando qualquer medicamento proibido, conforme descrito na Seção 7.3.
9. Não está disposto a excluir suco de toranja, laranjas de Sevilha e toranja da dieta e todos os alimentos que contenham essas frutas desde o momento da inscrição até o estudo
10. Tem uma infecção ativa que requer tratamento sistêmico
11. É imunocomprometido (ou seja, imunodeficiências congênitas), incluindo indivíduos com histórico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
12. Tem história conhecida de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (positivo para o antígeno de superfície da hepatite B) ou pelo vírus da hepatite C (RNA do HCV detectável)
13. Teve uma trombose venosa sintomática nos 14 dias anteriores à inscrição no estudo NOTA: Indivíduos com histórico de trombose venosa profunda 14 dias antes da inscrição no estudo que estão em terapia anticoagulante com heparina de baixo peso molecular são elegíveis para este estudo
14. Para indivíduos com envolvimento do SNC (tumor primário ou doença metastática): Tiver qualquer sangramento ativo ou nova hemorragia intratumoral de tamanho mais do que puntiforme na triagem MRI obtida dentro de 14 dias após o início do medicamento do estudo, ou diátese hemorrágica conhecida ou tratamento com antiplaquetário ou agentes antitrombóticos 15.15. Tem hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes de tazemetostate ou outro(s) inibidor(es) de EZH2, ou hipersensibilidade a Ora-sweet ou metilparabeno

16. Tem uma doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção não controlada ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo 17. Para indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar: Está grávida ou amamentando Para indivíduos do sexo masculino: Não deseja aderir aos critérios de contracepção desde o momento da inscrição no estudo até pelo menos 30 dias após a última dose de tazemetostat.