Vaiheen 1 tutkimus EZH2-inhibiittoritazemetostaatista lapsipotilailla, joilla on uusiutuneita tai refraktaarisia INI1-negatiivisia kasvaimia tai synoviaalisarkoomaa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä (hyväksyntähetkellä): ≥6 kuukautta -

   - Vain kohortti 4: ≥10 vuotta

2. Suorituskyvyn tila:

   • jos 50 %
   • Jos ≥12-vuotias: Karnofskyn suorituskykytila ​​>50 % HUOMAA: Jos tutkittava ei pysty kävelemään halvauksen vuoksi, mutta liikkuu pyörätuolissa, tutkittavan katsotaan olevan liikkuvassa suorituskyvyn arvioimiseksi.
3. On antanut allekirjoitetun kirjallisen suostumuksen/suostumuksen
4. Sen elinajanodote on > 3 kuukautta
5. Hänellä on uusiutunut tai refraktorinen sairaus, eikä hänellä ole tavanomaisia ​​hoitovaihtoehtoja paikallisesti tai alueellisesti saatavilla olevien hoitostandardien ja hoitavan lääkärin harkinnan mukaan
6. Ei sovellu tai ei sovellu muihin hoito-ohjelmiin, joilla tiedetään olevan tehokkaita mahdollisuuksia
7. hänellä on alkuperäisen biopsian dokumentoitu paikallinen diagnostinen patologia, joka on vahvistettu Clinical Laboratory Improvement Changes (CLIA) / College of American Pathologists (CAP) tai vastaava laboratoriotodistus
8. Onko kaikki aikaisempaan hoitoon (eli kemoterapiaan, immuunihoitoon, sädehoitoon) liittyvät kliinisesti merkittävät toksisuudet hävinneet ≤ asteeseen 1 per CTCAE, versio 4.03, tai ovat kliinisesti stabiileja eivätkä kliinisesti merkitseviä rekisteröintihetkellä

9. on suorittanut aikaisemman hoidon alla olevien kriteerien mukaisesti:

   • Muu tutkimusaine (mikä tahansa lääke, jota ei ole hyväksytty hoitomaassa mihinkään käyttöaiheeseen, aikuisille tai lapsille) (Vähintään 30 päivää tai viisi puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi, edellisestä annoksesta ennen ensimmäistä tazemetostaattiannosta )
   • Kemoterapia: sytotoksinen (vähintään 14 päivää viimeisestä kemoterapiaannoksesta ennen ensimmäistä tatsemetostaattiannosta)
   • Kemoterapia: nitrosoureat (vähintään 6 viikkoa viimeisestä nitrosourea-annoksesta ennen ensimmäistä tazemetostaattiannosta)
   • Kemoterapia: ei-sytotoksinen (esim. pienimolekyylinen inhibiittori) (vähintään 14 päivää viimeisestä ei-sytotoksisesta kemoterapiaannoksesta ennen ensimmäistä tatsemetostaattiannosta)
   • Monoklonaaliset vasta-aineet (vähintään 28 päivää viimeisestä monoklonaalisen vasta-aineen annoksesta ennen ensimmäistä tazemetostaattiannosta)
   • Immunoterapia (esim. kasvainrokote) Vähintään 6 viikkoa viimeisestä immunoterapia-aineen annoksesta ennen ensimmäistä tatsemetostaattiannosta)
   • Sädehoito (RT) (vähintään 14 päivää viimeisestä paikallisesta RT:stä ennen ensimmäistä tazemetostaattiannosta / Vähintään 21 päivää stereotaktisesta radiokirurgisesta leikkauksesta ennen ensimmäistä tatsemetostaattiannosta / Vähintään 12 viikkoa kraniospinaalisesta, lantion ≥ 50 % säteilystä, tai koko kehon säteilytys ennen ensimmäistä tazemetostaattiannosta)
   • Hematopoieettinen kasvutekijä (vähintään 14 päivää viimeisestä hematopoieettisen kasvutekijän annoksesta ennen ensimmäistä tazemetostaattiannosta)
   • Hematopoieettisten solujen siirto (vähintään 60 päivää hematopoieettisten solujen infuusion jälkeen ennen ensimmäistä tatsemetostaattiannosta)

10. Sillä on riittävä hematologinen (luuydin- ja hyytymistekijät), munuaisten ja maksan toiminta seuraavien kriteerien mukaisesti:

    • Hematologinen (BM-toiminto):

      • Hemoglobiini ≥ 8 g/dl
      • Verihiutaleet ≥100 000/mm^3 (≥100 x 10^9/l)
      • ANC ≥1 000/mm^3 (≥1,0 x 10^9/l)

    • Hematologiset (hyytymistekijät):

      • INR/PTd ≤1,5 ​​ULN
      • PTT ≤1,5 ​​ULN
      • Fibrinogeeni ≥0,75 LLN

    • Munuaisten toiminta (kreatiniinipuhdistuma tai seerumin kreatiniini):

      • Laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥50 ml/min/1,73 m^2
      • Seerumin kreatiniini 6 kuukaudesta 1 vuoteen: mies 0,6 mg/dl (53 µmol/l) nainen 0,5 mg/dl (44 µmol/l)
      • Seerumin kreatiniini 1 - < 2 vuotta: uros 0,6 mg/dl (53 µmol/l) nainen 0,6 mg/dl (53 µmol/l)
      • Seerumin kreatiniini 2 - < 6 vuotta: uros 0,8 mg/dl (71 µmol/l) nainen 0,8 mg/dl (71 µmol/l)
      • Seerumin kreatiniini 6 -
      • Seerumin kreatiniini 10 to
      • Seerumin kreatiniini 13 to
      • Seerumin kreatiniini ≥16 vuotta: miehet 1,7 mg/dl (150 µmol/l) naiset 1,4 mg/dl (125 µmol/l)

    • Maksan toiminta:

      • Kokonaisbilirubiini
      • ALT tai AST

11. Koehenkilöt, joilla on vaikutusta keskushermostoon: Koehenkilöillä on oltava vajeet, jotka ovat stabiileja vähintään 14 päivää ennen ilmoittautumista, tai kohtausten, jotka ovat vakaita, eivätkä ne ole lisääntyneet tiheydeltään tai vaikeusasteeltaan ja joita on hallittu nykyisillä kouristuslääkkeillä vähintään 7 päivää ennen ilmoittautumista

    HUOMAA: Koehenkilöt, joilla on leptomeningeaalinen sairaus tai aivokasvaimia, joilla on positiivinen aivo-selkäydinnestesytologia, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen. Koehenkilöt voivat saada glukokortikoideja (vakaana tai pienentyvänä annoksena) keskushermoston oireiden hallitsemiseksi ennen tutkimukseen osallistumista; koehenkilöiden tulee kuitenkin saada vakaa tai kapeneva annos vähintään 7 päivää ennen ilmoittautumista.

12. Sen lyhentyvä fraktio on > 27 % tai ejektiofraktio ≥ 50 % kaikukardiogrammin tai moniporttikuvauksen ja New York Heart Association -luokituksen perusteella
13. QT-aika on korjattu Friderician kaavalla (QTcF) ≤450 msek
14. Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta annettavia lääkkeitä, eikä hänellä ole hallitsemattomia maha-suolikanavan (GI) sairauksia, kuten pahoinvointia, oksentelua tai ripulia, tai kliinisesti merkittäviä ruoansulatuskanavan poikkeavuuksia, jotka voivat muuttaa imeytymistä, kuten imeytymishäiriöt, perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi, glukoosi-intoleranssi. galaktoosi-imeytymishäiriö, sakkaroosi-isomaltaasin vajaatoiminta tai vakava mahalaukun ja/tai suolen resektio HUOMAUTUS: Tutkimuslääkkeen oraalisuspensioformulaatioiden antaminen nenä-mahaletkelle ja gastrostomiaputkelle on sallittu.
15. Sillä on riittävästi kasvainkudosta (dioja tai lohkoja) saatavilla immunohistokemian ja/tai sytogenetiikan/fluoresenssin in situ -hybridisaation (FISH) ja/tai deoksiribonukleiinihappomutaatioanalyysin keskustestaukseen (vaaditaan tutkimukseen osallistumista varten, mutta ilmoittautuminen perustuu paikallisiin tuloksiin)
16. On halukas ja kykenevä noudattamaan kaikkia pöytäkirjan näkökohtia tutkijan arvioiden mukaan

17. Hedelmällisessä iässä olevat naishenkilöt: Tutkittavan on:

    • Sinulla on negatiivinen beeta-ihmisen koriongonadotropiini (β-hCG) -raskaustesti seulonnan aikana ja 72 tunnin sisällä ennen suunniteltua ensimmäistä tazemetostaattiannosta (virtsa- tai seerumitesti on kuitenkin hyväksyttävä, positiiviset virtsatestit on kuitenkin vahvistettava seerumitestillä), ja
    • Suostu käyttämään tehokasta ehkäisyä kohdan 8.6.11 mukaisesti seulonnan alkuun asti 6 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen ja sinulla on miespuolinen kumppani, joka käyttää kondomia, tai
    • Harjoittele todellista raittiutta (kun tämä on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa, katso kohta 8.6.11, tai
    • Hae miespuolista kumppania, jolle on tehty vasektomioitu atsoospermia

18. Miespuoliset koehenkilöt, joilla on hedelmällisessä iässä oleva naiskumppani: Tutkittavan on:

    • Suorita vasektomia tai
    • suostut käyttämään kohdassa 8.5.11 määriteltyjä kondomeja ensimmäisestä tazemetostaattiannoksesta 3 kuukauden ajan viimeisen tatsemetostaattiannoksen jälkeen, tai
    • Hanki naispuolinen kumppani, joka EI ole hedelmällisessä iässä

Vain annoksen suurentamiseen:

Ollakseen oikeutettu osallistumaan annoksen korotukseen, henkilön on täytettävä KAIKKI seuraavat kriteerit edellä lueteltujen osallistumiskriteerien lisäksi kaikille koehenkilöille:

1. Sillä on arvioitava sairaus, joka määritellään leesioksi, jotka voidaan mitata tarkasti ainakin yhdessä ulottuvuudessa röntgentutkimuksella tai fyysisellä tutkimuksella, ja muita vaurioita, kuten luuvaurioita, leptomeningeaalista sairautta, askitesta, hepatosplenomegaliaa sairaudesta.

2. Onko sinulla jokin seuraavista histologisesti vahvistetuista kasvaimista: (HUOMAA: CLIA/CAP-sertifioidun laboratorion vahvistaman alkuperäisen biopsian diagnostisesta patologiasta on oltava todisteet)

   • Rhabdoid-kasvain:

     • ATRT
     • MRT
     • RTK
     • Valitut kasvaimet, joilla on rabdoidisia piirteitä

   • NI1-negatiivinen kasvain:

     • Epitelioidinen sarkooma
     • Epitelioidinen pahanlaatuinen perifeerinen hermotuppikasvain
     • Luuston ulkopuolinen myksoidinen kondrosarkooma
     • Myoepiteliaalinen karsinooma
     • Munuaisten medullaarinen syöpä
     • Muut INI1-negatiiviset pahanlaatuiset kasvaimet (esim. erilaistumaton chordoma) sponsorin hyväksynnällä
   • Synoviaalinen sarkooma, johon liittyy SS18-SSX-uudelleenjärjestely (HUOMAA: CLIA/CAP-sertifioidun laboratorion vahvistama todiste alkuperäisen biopsian diagnostisesta patologiasta on oltava saatavilla) (Suljettu ilmoittautumiseen)
3. Ainoastaan ​​koehenkilöille, joilla on ATRT, MRT, RTK tai valikoituja kasvaimia, joilla on rabdoidisia piirteitä: seuraavien testitulosten on oltava saatavilla: Morfologia ja immunofenotyyppipaneeli, joka on yhdenmukainen rabdoidisen kasvaimen kanssa ja IHC:n vahvistaman INI1:n tai SMARCA4:n häviäminen tai kasvaimen bi- alleelinen INI1 tai SMARCA4 häviö/mutaatio, kun INI1 tai SMARCA4 IHC on epäselvä tai ei ole saatavilla

4. Vain koehenkilöille, joilla on INI1-negatiivinen kasvain:

   seuraavien testitulosten on oltava saatavilla: Morfologia ja immunofenotyyppinen paneeli, joka vastaa INI1-negatiivisia kasvaimia, ja IHC:n vahvistama INI1:n menetys tai tuumorin bi-alleelisen INI1-häviön/mutaation molekyylivahvistus, kun INI1 IHC on epäselvä tai ei ole saatavilla

5. Vain koehenkilöille, joilla on synoviaalinen sarkooma:

Seuraavien testitulosten on oltava saatavilla:

Morfologia, joka vastaa synoviaalisarkooman ja SS18:n uudelleenjärjestelyn t(X;18) (p11;q11) sytogenetiikkaa tai FISH:ta ja/tai molekyylivarmennusta (esim. DNA-sekvensointi)

Annoksen korotuskohortit on suljettu ilmoittautumiselta.

Vain annoksen laajentamiseen:

Huomautus: Ollakseen oikeutettu annoksen laajennusohjelmaan, henkilön on täytettävä KAIKKI seuraavat kriteerit KAIKKIEN yllä lueteltujen koehenkilöiden sisällyttämiskriteerien lisäksi.

1. Sillä on mitattavissa oleva sairaus

2. Onko sinulla jokin seuraavista histologisesti vahvistetuista kasvaimista:

   • Kohortti 1 – ATRT (suljettu ilmoittautumiselle)
   • Kohortti 2 – MRT/RTK/valitut kasvaimet, joissa on rabdoidisia piirteitä (suljettu ilmoittautumiseen)

   • Kohortti 3 – INI-negatiiviset kasvaimet (suljettu ilmoittautumiseen):

     • Epitelioidinen sarkooma
     • Epitelioidinen pahanlaatuinen perifeerinen hermotuppikasvain
     • Ekstraskeletaalinen myksoidinen kondrosarkooma (EMC)
     • Myoepiteliaalinen karsinooma
     • Munuaisten medullaarinen syöpä
     • Chordoma (huonosti erilaistunut tai erilaistumaton)
     • Muut INI1-negatiiviset pahanlaatuiset kasvaimet (esim. erilaistumaton chordoma) sponsorin hyväksynnällä
   • Kohortti 4 – Kasvaintyypit, jotka soveltuvat kohortteihin 1–3 tai synoviaalisarkoomaan SS18-SSX-uudelleenjärjestelyyn (suljettu ilmoittautumiseen) HUOMAA: CLIA/CAP:n tai muun sponsorin hyväksymän laboratorion vahvistaman alkuperäisen biopsian diagnostisesta patologiasta on oltava saatavilla.

3. Vain koehenkilöille, joilla on ATRT/MRT/RTK: seuraavat testitulokset ovat saatavilla:

   • Morfologia ja immunofenotyyppinen paneeli, joka on yhdenmukainen rabdoidikasvaimen kanssa, ja
   • IHC:n vahvistama INI1:n tai SMARCA4:n menetys tai
   • Kasvaimen kaksialleelisen INI1- tai SMARCA4-häviön/mutaation molekyylivahvistus, kun INI1- tai SMARCA4-IHC on epäselvä tai ei ole saatavilla

4. Vain koehenkilöille, joilla on INI1-negatiivisia kasvaimia: Seuraavien testitulosten on oltava saatavilla:

   • Morfologia ja immunofenotyyppinen paneeli vastaa INI1-negatiivisia kasvaimia ja
   • IHC:n vahvistama INI1:n menetys tai
   • Kasvaimen bi-alleelisen INI1-häviön/mutaation molekyylivahvistus, kun INI1 IHC on epäselvä tai ei ole saatavilla

5. Koehenkilöille, joilla on synoviaalinen sarkooma ja SS18-SSX-uudelleenjärjestely (VAIN kohortissa 4 - Suljettu ilmoittautumiseen): Seuraavien testitulosten on oltava saatavilla:

   • Morfologia, joka vastaa synoviaalisarkooman ja
   • SS18:n uudelleenjärjestelyn sytogenetiikka tai FISH ja/tai molekyylivarmistus (esim. deoksiribonukleiinihappo [DNA]-sekvensointi) t(X;18)(p11;q11)
6. Kohorttiin 4 rekisteröidyt koehenkilöt (suljettu ilmoittautumiseen): pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta annetut tabletit

Poissulkemiskriteerit:

1. On aiemmin altistunut tazemetostaatille tai muille EZH2:n estäjille
2. on aktiivisesti hoidossa toisen samanaikaisen pahanlaatuisen kasvaimen vuoksi tai on alle viisi vuotta toisen pahanlaatuisen kasvaimen hoidon päättymisestä
3. on osallistunut toiseen interventiotutkimukseen ja saanut tutkimuslääkettä 30 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan kumpi on pidempi, ennen suunniteltua ensimmäistä tazemetostaattiannosta
4. Hänelle on tehty suuri leikkaus 2 viikon sisällä ennen ilmoittautumista HUOMAUTUS: Pieni leikkaus (esim. pieni biopsia ekstrakraniaalisesta kohdasta, keskuslaskimokatetrin asennus, šuntin tarkistus) on sallittu 2 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.

5. Hänellä on trombosytopenia, neutropenia tai asteen ≥3 anemia (CTCAE 4.03 -kriteerin mukaan) tai hänellä on aiempi myeloidisyöpä, mukaan lukien myelodysplastinen oireyhtymä (MDS). Hänellä on poikkeavuuksia, joiden tiedetään liittyvän MDS:ään (esim. del 5q, chr 7 abn) ja MPN (esim. JAK2 V617F) havaittiin sytogeneettisessä testauksessa ja DNA-sekvensoinnissa.

   Huomautus: Luuytimen aspiraatti/biopsia suoritetaan keskuslaboratorion seulonnan yhteydessä suorittaman epänormaalin perifeerisen veren kokeen morfologian arvioinnin jälkeen. Sytogeneettinen testaus ja DNA-sekvensointi suoritetaan luuytimen aspiraatin/biopsian epänormaalin tuloksen jälkeen.

6. Hänellä on aiempi historia T-LBL/T-ALL.
7. Hänellä on kliinisesti aktiivinen sydänsairaus, mukaan lukien pitkittynyt korjattu QTcF (> 450 ms)
8. Käyttää tällä hetkellä kiellettyjä lääkkeitä, kuten kohdassa 7.3 on kuvattu.
9. ei ole halukas sulkemaan pois ruokavaliosta greippimehua, Sevillan appelsiineja ja greippejä ja kaikkia näitä hedelmiä sisältäviä elintarvikkeita ilmoittautumisajankohdasta opiskeluun
10. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa
11. Onko immuunipuutos heikentynyt (esim. synnynnäiset immuunipuutokset), mukaan lukien henkilöt, joilla tiedetään olevan HIV-infektio
12. Onko sinulla aiemmin ollut krooninen hepatiitti B -viruksen (hepatiitti B -pinta-antigeenipositiivinen) tai hepatiitti C -viruksen (havaittavissa oleva HCV-RNA) -infektio
13. hänellä on ollut oireinen laskimotromboosi 14 päivän aikana ennen tutkimukseen ilmoittautumista. HUOMAUTUS: Tähän tutkimukseen voivat osallistua koehenkilöt, joilla on ollut syvä laskimotromboosi 14 päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumista ja jotka saavat antikoagulaatiohoitoa alhaisen molekyylipainon hepariinilla
14. Koehenkilöt, joilla on keskushermostosairaus (primaarinen kasvain tai metastaattinen sairaus): Onko sinulla aktiivista verenvuotoa tai uutta kasvaimensisäistä verenvuotoa, joka on yli pisteen kokoinen seulonta-MRI:ssä, joka on saatu 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen aloittamisesta, tai tiedossa oleva verenvuotodiateesi tai hoito verihiutaleiden vastaisella tai antitromboottiset aineet 15.15. Hänellä on tunnettu yliherkkyys jollekin tazemetostaatin aineosalle tai muille EZH2:n estäjille, tai yliherkkyys Ora-sweetille tai metyyliparabeenille

16. hänellä on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, hallitsematon infektio, tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista 17. Hedelmällisessä iässä olevat naispuoliset koehenkilöt: on raskaana tai imettää Miehet: ei halua noudattaa ehkäisykriteereitä tutkimukseen ilmoittautumisesta vähintään 30 päivään viimeisen tatsemetostaattiannoksen jälkeen.