Een fase 1-studie van de EZH2-remmer Tazemetostat bij pediatrische proefpersonen met recidiverende of refractaire INI1-negatieve tumoren of synoviaal sarcoom

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd (op het moment van toestemming/instemming): ≥6 maanden tot

   - Alleen cohort 4: ≥10 jaar tot

2. Prestatiestatus:

   • indien 50%
   • Indien ≥12 jaar: Karnofsky-prestatiestatus >50% OPMERKING: Als de proefpersoon niet kan lopen vanwege verlamming, maar mobiel is in een rolstoel, wordt de proefpersoon beschouwd als ambulant voor het beoordelen van zijn prestatiestatus.
3. Heeft ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming verstrekt
4. Heeft een levensverwachting van >3 maanden
5. Heeft een recidiverende of refractaire ziekte en geen standaardbehandelingsopties zoals bepaald door lokaal of regionaal beschikbare zorgstandaarden en het oordeel van de behandelend arts
6. Komt niet in aanmerking of is niet geschikt voor andere behandelingsregimes waarvan bekend is dat ze een effectief potentieel hebben
7. Heeft een gedocumenteerde lokale diagnostische pathologie van de originele biopsie bevestigd door een Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)/College of American Pathologists (CAP) of gelijkwaardige laboratoriumcertificering
8. Zijn alle eerdere behandelingen (d.w.z. chemotherapie, immunotherapie, radiotherapie) gerelateerde klinisch significante toxiciteiten opgelost tot ≤ Graad 1 volgens CTCAE, versie 4.03 of zijn ze klinisch stabiel en niet klinisch significant op het moment van inschrijving

9. Heeft een eerdere therapie(ën) voltooid volgens de onderstaande criteria:

   • Ander onderzoeksgeneesmiddel (elk geneesmiddel dat niet is goedgekeurd in het land van behandeling voor welke indicatie dan ook, volwassen of pediatrisch) (ten minste 30 dagen of vijf halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, sinds de laatste dosis vóór de eerste dosis tazemetostat )
   • Chemotherapie: cytotoxisch (minstens 14 dagen sinds de laatste dosis chemotherapie voorafgaand aan de eerste dosis tazemetostat)
   • Chemotherapie: nitrosourea (minstens 6 weken sinds de laatste dosis nitrosourea voorafgaand aan de eerste dosis tazemetostat)
   • Chemotherapie: niet-cytotoxisch (bijv. kleinmoleculaire remmer) (minstens 14 dagen sinds de laatste dosis niet-cytotoxische chemotherapie voorafgaand aan de eerste dosis tazemetostat)
   • Monoklonaal antilichaam (ten) (ten minste 28 dagen sinds de laatste dosis van een monoklonaal antilichaam voorafgaand aan de eerste dosis tazemetostat)
   • Immunotherapie (bijv. tumorvaccin) Minstens 6 weken sinds de laatste dosis immunotherapiemiddel(en) voorafgaand aan de eerste dosis tazemetostat)
   • Radiotherapie (RT) (minstens 14 dagen vanaf de laatste plaatselijke radiotherapie voorafgaand aan de eerste dosis tazemetostat/minstens 21 dagen vanaf stereotactische radiochirurgie voorafgaand aan de eerste dosis tazemetostat/minstens 12 weken vanaf craniospinaal, ≥ 50% bestraling van het bekken, of totale lichaamsbestraling voorafgaand aan de eerste dosis tazemetostat)
   • Hematopoëtische groeifactor (minstens 14 dagen vanaf de laatste dosis hematopoëtische groeifactor voorafgaand aan de eerste dosis tazemetostat)
   • Hematopoëtische celtransplantatie (minstens 60 dagen na infusie van hematopoëtische cellen voorafgaand aan de eerste dosis tazemetostat)

10. Heeft een adequate hematologische (beenmerg- en stollingsfactoren), nier- en leverfunctie zoals gedefinieerd door onderstaande criteria:

    • Hematologische (BM-functie):

      • Hemoglobine ≥ 8 g/dl
      • Bloedplaatjes ≥100.000/mm^3 (≥100 x 10^9/L)
      • ANC ≥1.000/mm^3 (≥1,0 x 10^9/L)

    • Hematologische (stollingsfactoren):

      • INR/PTd ≤1,5 ​​ULN
      • PTT ≤1,5 ​​ULN
      • Fibrinogeen ≥0,75 LLN

    • Nierfunctie (creatinineklaring of serumcreatinine):

      • Berekende creatinineklaring ≥50 ml/min/1,73 m^2
      • Serumcreatinine 6 maanden tot 1 jaar: man 0,6 mg/dl (53 µmol/l) vrouw 0,5 mg/dl (44 µmol/l)
      • Serumcreatinine 1 tot < 2 jaar: man 0,6 mg/dl (53 µmol/l) vrouw 0,6 mg/dl (53 µmol/l)
      • Serumcreatinine 2 tot < 6 jaar: man 0,8 mg/dL (71 µmol/L) vrouw 0,8 mg/dL (71 µmol/L)
      • Serumcreatinine 6 tot
      • Serumcreatinine 10 tot
      • Serum creatinine 13 tot
      • Serumcreatinine ≥16 jaar: man 1,7 mg/dl (150 µmol/l) vrouw 1,4 mg/dl (125 µmol/l)

    • Leverfunctie:

      • Totaal bilirubine
      • ALT of AST

11. Voor proefpersonen met CZS-aantasting: Proefpersonen moeten stoornissen hebben die stabiel zijn gedurende minimaal 14 dagen voorafgaand aan inschrijving, of aanvallen die stabiel zijn, niet toenemen in frequentie of ernst en onder controle worden gehouden met de huidige anti-epileptische medicatie(s) gedurende minimaal 7 dagen voor inschrijving

    OPMERKING: Onderwerpen met leptomeningeale ziekte of hersentumoren met positieve cerebrale spinale vloeistofcytologie komen in aanmerking voor deze studie. Proefpersonen kunnen voorafgaand aan inschrijving glucocorticoïden krijgen (in een stabiele of aflopende dosis) om CZS-symptomen onder controle te houden; proefpersonen moeten echter gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving een stabiele of aflopende dosis krijgen.

12. Heeft een verkortingsfractie van >27% of een ejectiefractie van ≥50% door echocardiogram of multi-gated acquisitiescan en New York Heart Association Class
13. Heeft een QT-interval gecorrigeerd door de formule van Fridericia (QTcF) ≤450 msec
14. Is in staat oraal toegediende medicatie door te slikken en vast te houden en heeft geen ongecontroleerde gastro-intestinale (GI) aandoening zoals misselijkheid, braken of diarree, of enige klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndromen, erfelijke fructose-intolerantie, glucose- galactosemalabsorptie, sucrose-isomaltase-insufficiëntie of grote resectie van maag en/of darmen OPMERKING: Nasogastrische en gastrostomiebuistoediening van de orale suspensieformulering van het onderzoeksgeneesmiddel is toegestaan.
15. Heeft voldoende tumorweefsel (glaasjes of blokken) beschikbaar voor centraal bevestigend testen van immunohistochemie en/of cytogenetica/fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) en/of analyse van desoxyribonucleïnezuurmutaties (vereist voor deelname aan het onderzoek, maar inschrijving op basis van lokale resultaten)
16. Is bereid en in staat om te voldoen aan alle aspecten van het protocol zoals beoordeeld door de onderzoeker

17. Voor vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd: Proefpersoon moet:

    • een negatieve bèta-humaan choriongonadotrofine (β-hCG) zwangerschapstest hebben op het moment van screening en binnen 72 uur voorafgaand aan de geplande eerste dosis tazemetostat (urine- of serumtest is acceptabel, positieve urinetests moeten echter worden bevestigd met serumtesten), en
    • Stem ermee in om effectieve anticonceptie te gebruiken, zoals gedefinieerd in paragraaf 8.6.11 start van de screening tot 6 maanden na de laatste dosis studiebehandeling en een mannelijke partner hebben die een condoom gebruikt, of
    • Pas echte onthouding toe (wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon, zie paragraaf 8.6.11, of
    • Heb een mannelijke partner die is gesteriliseerd met bevestigde azoöspermie

18. Voor mannelijke proefpersonen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden: Proefpersoon moet:

    • Gevasectomiseerd zijn of
    • Stem ermee in condooms te gebruiken zoals gedefinieerd in paragraaf 8.5.11 vanaf de eerste dosis tazemetostat tot 3 maanden na de laatste dosis tazemetostat, of
    • Een vrouwelijke partner hebben die NIET in de vruchtbare leeftijd is

Alleen voor dosisescalatie:

Om in aanmerking te komen voor deelname aan dosisescalatie, moet een proefpersoon voldoen aan ALLE volgende criteria naast de hierboven vermelde opnamecriteria voor alle proefpersonen:

1. Heeft evalueerbare ziekte zoals gedefinieerd als laesies die nauwkeurig kunnen worden gemeten in ten minste één dimensie door radiografisch onderzoek of lichamelijk onderzoek en andere laesies zoals botlaesies, leptomeningeale ziekte, ascites, hepatosplenomegalie door ziekte.

2. Heeft een van de volgende histologisch bevestigde tumoren: (OPMERKING: bewijs van diagnostische pathologie van originele biopsie bevestigd door een CLIA/CAP-gecertificeerd laboratorium moet beschikbaar zijn)

   • Rhabdoïde tumor:

     • ATRT
     • MRT
     • RTK
     • Geselecteerde tumoren met rhabdoïde kenmerken

   • NI1-negatieve tumor:

     • Epithelioïde sarcoom
     • Epithelioïde kwaadaardige perifere zenuwschedetumor
     • Extraskeletale myxoïde chondrosarcoom
     • Myoepitheliaal carcinoom
     • Niermedullair carcinoom
     • Andere INI1-negatieve kwaadaardige tumoren (bijv. gededifferentieerd chordoom) met goedkeuring van de sponsor
   • Synoviaal sarcoom met SS18-SSX-herschikking (OPMERKING: bewijs van diagnostische pathologie van originele biopsie bevestigd door een CLIA/CAP-gecertificeerd laboratorium moet beschikbaar zijn) (Gesloten voor inschrijving)
3. Alleen voor personen met ATRT, MRT, RTK of geselecteerde tumoren met rhabdoïde kenmerken: de volgende testresultaten moeten beschikbaar zijn: morfologie en immunofenotypisch panel consistent met rhabdoïde tumor en verlies van INI1 of SMARCA4 bevestigd door IHC, of ​​moleculaire bevestiging van tumor bi- allel INI1 of SMARCA4 verlies/mutatie wanneer INI1 of SMARCA4 IHC twijfelachtig of niet beschikbaar is

4. Alleen voor proefpersonen met INI1-negatieve tumor:

   de volgende testresultaten moeten beschikbaar zijn: morfologie en immunofenotypisch panel consistent met INI1-negatieve tumoren, en verlies van INI1 bevestigd door IHC, of ​​moleculaire bevestiging van tumor bi-allelisch INI1 verlies/mutatie wanneer INI1 IHC twijfelachtig of niet beschikbaar is

5. Alleen voor proefpersonen met synoviaal sarcoom:

De volgende testresultaten moeten beschikbaar zijn:

Morfologie consistent met synoviaal sarcoom, en cytogenetica of FISH en/of moleculaire bevestiging (bijv. DNA-sequencing) van SS18-herrangschikking t(X;18)(p11;q11)

Cohorten voor dosisescalatie zijn gesloten voor inschrijving.

Alleen voor dosisuitbreiding:

Opmerking: Om in aanmerking te komen voor deelname aan dosisuitbreiding, moet een proefpersoon voldoen aan ALLE van de volgende criteria naast de opnamecriteria voor ALLE hierboven vermelde proefpersonen

1. Heeft meetbare ziekte

2. Heeft een van de volgende histologisch bevestigde tumoren:

   • Cohort 1 - ATRT (gesloten voor inschrijving)
   • Cohort 2 - MRT/RTK/geselecteerde tumoren met rhabdoïde kenmerken (gesloten voor inschrijving)

   • Cohort 3 - INI-negatieve tumoren (gesloten voor inschrijving):

     • Epithelioïde sarcoom
     • Epithelioïde kwaadaardige perifere zenuwschedetumor
     • Extraskeletale myxoïde chondrosarcoom (EMC)
     • Myoepitheliaal carcinoom
     • Niermedullair carcinoom
     • Chordoma (slecht gedifferentieerd of gededifferentieerd)
     • Andere INI1-negatieve kwaadaardige tumoren (bijv. gededifferentieerd chordoom) met goedkeuring van de sponsor
   • Cohort 4 - Tumortypen die in aanmerking komen voor cohort 1 tot en met 3 of synoviaal sarcoom met SS18-SSX-herrangschikking (gesloten voor inschrijving) OPMERKING: bewijs van diagnostische pathologie van originele biopsie bevestigd door een CLIA/CAP of ander door de sponsor goedgekeurd gecertificeerd laboratorium moet beschikbaar zijn.

3. Alleen voor proefpersonen met ATRT/MRT/RTK - zorg dat de volgende testresultaten beschikbaar zijn:

   • Morfologie en immunofenotypisch panel consistent met rhabdoïde tumor, en
   • Verlies van INI1 of SMARCA4 bevestigd door IHC, of
   • Moleculaire bevestiging van tumor bi-allelische INI1 of SMARCA4 verlies/mutatie wanneer INI1 of SMARCA4 IHC twijfelachtig of niet beschikbaar is

4. Alleen voor proefpersonen met INI1-negatieve tumoren: De volgende testresultaten moeten beschikbaar zijn:

   • Morfologie en immunofenotypisch panel consistent met INI1-negatieve tumoren, en
   • Verlies van INI1 bevestigd door IHC, of
   • Moleculaire bevestiging van tumor bi-allelische INI1 verlies/mutatie wanneer INI1 IHC twijfelachtig of niet beschikbaar is

5. Voor proefpersonen met synoviaal sarcoom met SS18-SSX-herrangschikking (ALLEEN in cohort 4 - gesloten voor inschrijving): De volgende testresultaten moeten beschikbaar zijn:

   • Morfologie consistent met synoviaal sarcoom, en
   • Cytogenetica of FISH en/of moleculaire bevestiging (bijv. desoxyribonucleïnezuur [DNA]-sequencing) van SS18-herrangschikking t(X;18)(p11;q11)
6. Voor proefpersonen die worden ingeschreven in cohort 4 (gesloten voor inschrijving): in staat om oraal toegediende tabletten door te slikken en vast te houden

Uitsluitingscriteria:

1. Heeft eerder blootstelling gehad aan tazemetostat of andere remmer(s) van EZH2
2. Wordt actief behandeld voor een andere gelijktijdig optredende maligniteit of minder dan vijf jaar na voltooiing van de behandeling voor een andere maligniteit
3. Heeft deelgenomen aan een ander interventioneel klinisch onderzoek en heeft het onderzoeksgeneesmiddel gekregen binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan de geplande eerste dosis tazemetostat
4. Heeft binnen 2 weken voorafgaand aan de inschrijving een grote operatie ondergaan. OPMERKING: Kleine operaties (bijv. kleine biopsie van een extracraniale plaats, plaatsing van een centraal veneuze katheter, shuntrevisie) zijn toegestaan ​​binnen 2 weken voorafgaand aan de inschrijving.

5. Heeft trombocytopenie, neutropenie of anemie van graad ≥ 3 (volgens CTCAE 4.03-criteria) of een voorgeschiedenis van myeloïde maligniteiten, waaronder myelodysplastisch syndroom (MDS). Heeft afwijkingen waarvan bekend is dat ze verband houden met MDS (bijv. del 5q, chr 7 abn) en MPN (bijv. JAK2 V617F) waargenomen bij cytogenetische tests en DNA-sequencing.

   Opmerking: Beenmergaspiraat/biopsie zal worden uitgevoerd na een abnormale beoordeling van de morfologie van het perifere bloeduitstrijkje, uitgevoerd door een centraal laboratorium tijdens de screening. Cytogenetische tests en DNA-sequencing zullen worden uitgevoerd na een abnormaal resultaat van beenmergaspiraat/biopsie.

6. Heeft een voorgeschiedenis van T-LBL/T-ALL.
7. Heeft een klinisch actieve hartaandoening, inclusief verlengde gecorrigeerde QTcF (>450 msec)
8. Gebruikt momenteel verboden medicatie(s) zoals beschreven in rubriek 7.3.
9. Is niet bereid grapefruitsap, Sevilla-sinaasappelen en grapefruit uit te sluiten van het dieet en alle voedingsmiddelen die deze vruchten bevatten vanaf het moment van inschrijving tot tijdens de studie
10. Heeft een actieve infectie die systemische behandeling vereist
11. Is immuungecompromitteerd (d.w.z. aangeboren immunodeficiënties), waaronder personen met een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
12. Heeft een voorgeschiedenis van chronische infectie met hepatitis B-virus (hepatitis B-oppervlakte-antigeenpositief) of hepatitis C-virus (detecteerbaar HCV-RNA)
13. Heeft een symptomatische veneuze trombose gehad binnen de 14 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving OPMERKING: Proefpersonen met een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose 14 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving die een antistollingstherapie met laagmoleculaire heparine ondergaan, komen in aanmerking voor deze studie
14. Voor proefpersonen met CZS-betrokkenheid (primaire tumor of gemetastaseerde ziekte): Een actieve bloeding hebben, of een nieuwe intratumorale bloeding van meer dan punctaatgrootte op MRI-screening verkregen binnen 14 dagen na het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, of bekende bloedingsdiathese of behandeling met plaatjesaggregatieremmers of antitrombotische middelen 15.15. Heeft een bekende overgevoeligheid voor een van de componenten van tazemetostat of andere remmer(s) van EZH2, of overgevoeligheid voor Ora-sweet of methylparaben

16. Heeft een ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, ongecontroleerde infectie, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken 17. Voor vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden: Is zwanger of geeft borstvoeding Voor mannelijke proefpersonen: Is niet bereid zich te houden aan anticonceptiecriteria vanaf het moment van inschrijving in het onderzoek tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis tazemetostat.