Studie fáze 1 inhibitoru EZH2 tazemetostatu u pediatrických pacientů s recidivujícími nebo refrakterními INI1-negativními nádory nebo synoviálním sarkomem

Kritéria pro zařazení:

1. Věk (v době udělení souhlasu/souhlasu): ≥6 měsíců až

   - Pouze kohorta 4: ≥10 let do

2. Stav výkonu:

   • Pokud 50%
   • Pokud je ≥12 let: Karnofského výkonnostní stav >50 % POZNÁMKA: Pokud subjekt není schopen chodit v důsledku ochrnutí, ale je mobilní na invalidním vozíku, je subjekt považován za ambulantního pro účely posouzení jeho výkonnostního stavu.
3. Poskytl podepsaný písemný informovaný souhlas/souhlas
4. Má předpokládanou životnost > 3 měsíce
5. Má relabující nebo refrakterní onemocnění a nemá žádné standardní možnosti léčby podle místně nebo regionálně dostupných standardů péče a podle uvážení ošetřujícího lékaře
6. Je nevhodný nebo nevhodný pro jiné léčebné režimy, o kterých je známo, že mají účinný potenciál
7. Má zdokumentovanou místní diagnostickou patologii původní biopsie potvrzenou Dodatkem pro zlepšení klinické laboratoře (CLIA) / College of American Pathologists (CAP) nebo ekvivalentní laboratorní certifikací
8. Všechny klinicky významné toxicity související s předchozí léčbou (tj. chemoterapií, imunoterapií, radioterapií) vymizely na ≤ 1. stupeň na CTCAE, verze 4.03, nebo jsou v době zařazení klinicky stabilní a klinicky nevýznamné

9. Absolvoval(a) předchozí terapii podle níže uvedených kritérií:

   • Jiná hodnocená studijní látka (jakýkoli léčivý přípravek, který není schválen v zemi léčby pro jakoukoli indikaci, dospělý nebo pediatrický) (nejméně 30 dní nebo pět poločasů, podle toho, co je delší, od poslední dávky před první dávkou tazemetostatu )
   • Chemoterapie: cytotoxická (nejméně 14 dní od poslední dávky chemoterapie před první dávkou tazemetostatu)
   • Chemoterapie: nitrosomočoviny (nejméně 6 týdnů od poslední dávky nitrosomočovin před první dávkou tazemetostatu)
   • Chemoterapie: necytotoxická (např. inhibitor s malou molekulou) (alespoň 14 dní od poslední dávky necytotoxické chemoterapie před první dávkou tazemetostatu)
   • Monoklonální protilátka (protilátky) (alespoň 28 dní od poslední dávky jakékoli monoklonální protilátky před první dávkou tazemetostatu)
   • Imunoterapie (např. vakcína proti nádorům) Nejméně 6 týdnů od poslední dávky imunoterapeutické látky (činidel) před první dávkou tazemetostatu)
   • Radioterapie (RT) (alespoň 14 dní od poslední lokální RT před první dávkou tazemetostatu/nejméně 21 dní po stereotaktické radiochirurgii před první dávkou tazemetostatu/nejméně 12 týdnů od kraniospinálního, ≥ 50% ozáření pánve nebo celkové ozáření těla před první dávkou tazemetostatu)
   • Hematopoetický růstový faktor (nejméně 14 dní od poslední dávky hematopoetického růstového faktoru před první dávkou tazemetostatu)
   • Transplantace krvetvorných buněk (alespoň 60 dnů od infuze krvetvorných buněk před první dávkou tazemetostatu)

10. Má adekvátní hematologické (kostní dřeň a koagulační faktory), funkci ledvin a jater, jak je definováno níže uvedenými kritérii:

    • Hematologické (funkce BM):

      • Hemoglobin ≥ 8 g/dl
      • Krevní destičky ≥100 000/mm^3 (≥100 x 10^9/L)
      • ANC ≥1 000/mm^3 (≥1,0 x 10^9/L)

    • Hematologické (koagulační faktory):

      • INR/PTd ≤1,5 ​​ULN
      • PTT ≤ 1,5 ULN
      • Fibrinogen ≥0,75 LLN

    • Funkce ledvin (clearance kreatininu nebo sérový kreatinin):

      • Vypočtená clearance kreatininu ≥50 ml/min/1,73 m^2
      • Sérový kreatinin 6 měsíců až 1 rok: muži 0,6 mg/dl (53 µmol/L) ženy 0,5 mg/dl (44 µmol/L)
      • Sérový kreatinin 1 až < 2 roky: muži 0,6 mg/dl (53 µmol/L) ženy 0,6 mg/dl (53 µmol/L)
      • Sérový kreatinin 2 až < 6 let: muži 0,8 mg/dl (71 µmol/L) ženy 0,8 mg/dl (71 µmol/L)
      • Sérový kreatinin 6 až
      • Sérový kreatinin 10 až
      • Sérový kreatinin 13 to
      • Sérový kreatinin ≥16 let: muži 1,7 mg/dl (150 µmol/L) ženy 1,4 mg/dl (125 µmol/L)

    • Funkce jater:

      • Celkový bilirubin
      • ALT nebo AST

11. Pro subjekty s postižením CNS: Subjekty musí mít deficity, které jsou stabilní po dobu minimálně 14 dnů před zařazením, nebo záchvaty, které jsou stabilní, nezvyšují frekvenci nebo závažnost a jsou kontrolovány současnými léky proti záchvatům po dobu minimálně 7 dní před zápisem

    POZNÁMKA: Pro tuto studii jsou způsobilí jedinci s leptomeningeálním onemocněním nebo mozkovými nádory s pozitivní cytologií mozkomíšního moku. Subjekty mohou před zařazením dostávat glukokortikoidy (ve stabilní nebo snižující se dávce) ke kontrole symptomů CNS; subjekty by však měly dostávat stabilní nebo postupně se snižující dávku alespoň 7 dní před zařazením.

12. Má zkracovací frakci > 27 % nebo ejekční frakci ≥ 50 % podle echokardiogramu nebo multigated akvizice a New York Heart Association Class
13. Má QT interval korigovaný Fridericiovým vzorcem (QTcF) ≤450 ms
14. Je schopen polykat a zadržovat perorálně podávané léky a nemá žádné nekontrolované gastrointestinální (GI) stavy, jako je nevolnost, zvracení nebo průjem, ani žádné klinicky významné GI abnormality, které mohou změnit absorpci, jako jsou malabsorpční syndromy, dědičná intolerance fruktózy, glukóza- galaktózová malabsorpce, sacharóza-izomaltázová insuficience nebo velká resekce žaludku a/nebo střev POZNÁMKA: Podání perorální suspenze studovaného léku nazogastrickou a gastrostomickou sondou je povoleno.
15. Má k dispozici dostatek nádorové tkáně (sklíčka nebo bloky) pro centrální konfirmační testování imunohistochemie a/nebo cytogenetiky/fluorescenční hybridizace in situ (FISH) a/nebo analýzy mutace deoxyribonukleové kyseliny (požadováno pro vstup do studie, ale registrace na základě místních výsledků)
16. Je ochoten a schopen vyhovět všem aspektům protokolu podle posouzení zkoušejícího

17. Pro ženy ve fertilním věku: Subjekt musí:

    • mít negativní těhotenský test na beta-lidský choriový gonadotropin (β-hCG) v době screeningu a do 72 hodin před plánovanou první dávkou tazemetostatu (test moči nebo séra je přijatelný, ale pozitivní testy moči musí být potvrzeny testem séra), a
    • Souhlasíte s používáním účinné antikoncepce, jak je definováno v části 8.6.11 zahájení Screeningu do 6 měsíců po poslední dávce studované léčby a mít mužského partnera, který používá kondom, popř
    • Praktikujte skutečnou abstinenci (pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu, viz oddíl 8.6.11, popř.
    • Mít mužského partnera, který je vazektomizován s potvrzenou azoospermií

18. Pro muže s partnerkou ve fertilním věku: Subjekt musí:

    • Nechte se vazektomovat popř
    • Souhlasíte s používáním kondomů definovaných v části 8.5.11 od první dávky tazemetostatu do 3 měsíců po poslední dávce tazemetostatu, nebo
    • Mít partnerku, která NENÍ v plodném věku

Pouze pro eskalaci dávky:

Aby byl subjekt způsobilý pro zařazení do eskalace dávky, musí kromě výše uvedených kritérií pro zařazení splňovat VŠECHNA následující kritéria pro všechny subjekty:

1. Má hodnotitelné onemocnění, jak je definováno jako léze, které lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru radiografickým vyšetřením nebo fyzikálním vyšetřením, a další léze, jako jsou kostní léze, leptomeningeální onemocnění, ascites, hepatosplenomegalie z onemocnění.

2. Má jeden z následujících histologicky potvrzených nádorů: (POZNÁMKA: Musí být k dispozici důkaz o diagnostické patologii původní biopsie potvrzené certifikovanou laboratoří CLIA/CAP)

   • Rhabdoidní nádor:

     • ATRT
     • MR T
     • RTK
     • Vybrané nádory s rhabdoidními rysy

   • NI1-negativní nádor:

     • Epiteloidní sarkom
     • Epiteloidní maligní nádor pochvy periferního nervu
     • Extraskeletální myxoidní chondrosarkom
     • Myoepiteliální karcinom
     • Medulární karcinom ledvin
     • Jiné INI1-negativní maligní nádory (např. dediferencovaný chordom) se schválením sponzora
   • Synoviální sarkom s přestavbou SS18-SSX (POZNÁMKA: Musí být k dispozici důkaz o diagnostické patologii původní biopsie potvrzené laboratoří certifikovanou CLIA/CAP) (Uzavřeno do registrace)
3. Pouze pro subjekty s ATRT, MRT, RTK nebo vybranými tumory s rhabdoidními rysy: musí být k dispozici následující výsledky testů: Morfologický a imunofenotypový panel konzistentní s rhabdoidním tumorem a ztráta INI1 nebo SMARCA4 potvrzená IHC, nebo molekulární potvrzení bi- alelická ztráta/mutace INI1 nebo SMARCA4, když je INI1 nebo SMARCA4 IHC nejednoznačný nebo nedostupný

4. Pouze pro subjekty s INI1 negativním nádorem:

   musí být k dispozici následující výsledky testů: Morfologický a imunofenotypový panel konzistentní s INI1-negativními nádory a Ztráta INI1 potvrzená IHC nebo Molekulární potvrzení nádorové bialelické ztráty/mutace INI1, když je INI1 IHC nejednoznačný nebo nedostupný

5. Pouze pro subjekty se synoviálním sarkomem:

Musí být k dispozici následující výsledky testů:

Morfologie konzistentní se synoviálním sarkomem a cytogenetikou nebo FISH a/nebo molekulárním potvrzením (např. sekvenováním DNA) přeuspořádání SS18 t(X;18)(p11;q11)

Zápis do kohort s eskalací dávky je uzavřen.

Pouze pro rozšíření dávky:

Poznámka: Aby byl subjekt způsobilý pro zařazení do Expanze dávky, musí kromě kritérií pro zařazení pro VŠECHNY výše uvedené subjekty splňovat VŠECHNA následující kritéria.

1. Má měřitelnou nemoc

2. Má jeden z následujících histologicky potvrzených nádorů:

   • Kohorta 1 – ATRT (uzavřeno do registrace)
   • Kohorta 2 – MRT/RTK/vybrané nádory s rhabdoidními rysy (uzavřeno do registrace)

   • Kohorta 3 – INI-negativní nádory (uzavřeno do registrace):

     • Epiteloidní sarkom
     • Epiteloidní maligní nádor pochvy periferního nervu
     • Extraskeletální myxoidní chondrosarkom (EMC)
     • Myoepiteliální karcinom
     • Medulární karcinom ledvin
     • Chordom (špatně diferencovaný nebo dediferencovaný)
     • Jiné INI1-negativní maligní nádory (např. dediferencovaný chordom) se schválením sponzora
   • Skupina 4 – Typy nádorů vhodné pro kohorty 1 až 3 nebo synoviální sarkom s přeskupením SS18-SSX (uzavřeno do registrace) POZNÁMKA: Musí být k dispozici důkaz o diagnostické patologii původní biopsie potvrzené CLIA/CAP nebo jinou certifikovanou laboratoří schválenou sponzorem.

3. Pouze pro subjekty s ATRT/MRT/RTK – mějte k dispozici následující výsledky testů:

   • Morfologický a imunofenotypový panel konzistentní s rhabdoidním tumorem a
   • Ztráta INI1 nebo SMARCA4 potvrzená IHC, popř
   • Molekulární potvrzení nádorové bialelické ztráty/mutace INI1 nebo SMARCA4, když je INI1 nebo SMARCA4 IHC nejednoznačný nebo nedostupný

4. Pouze pro subjekty s INI1-negativními nádory: Musí být k dispozici následující výsledky testů:

   • Morfologický a imunofenotypový panel konzistentní s INI1-negativními nádory a
   • Ztráta INI1 potvrzená IHC, popř
   • Molekulární potvrzení nádorové bialelické ztráty/mutace INI1, když je INI1 IHC nejednoznačný nebo nedostupný

5. Pro subjekty se synoviálním sarkomem s přeskupením SS18-SSX (POUZE v kohortě 4 – uzavřeno do registrace): Musí být k dispozici následující výsledky testů:

   • Morfologie konzistentní se synoviálním sarkomem a
   • Cytogenetika nebo FISH a/nebo molekulární potvrzení (např. sekvenování deoxyribonukleové kyseliny [DNA]) přeuspořádání SS18 t(X;18)(p11;q11)
6. Pro subjekty, které mají být zapsány do kohorty 4 (uzavřeno do zápisu): Schopní polykat a uchovávat si perorálně podávané tablety

Kritéria vyloučení:

1. Měl předchozí expozici tazemetostatu nebo jinému inhibitoru (inhibitorům) EZH2
2. je aktivně léčen pro jiné souběžné zhoubné onemocnění nebo je méně než pět let od ukončení léčby jiného zhoubného nádoru
3. Účastnil se jiné intervenční klinické studie a dostal hodnocený lék během 30 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před plánovanou první dávkou tazemetostatu
4. Prodělal větší chirurgický zákrok do 2 týdnů před zařazením POZNÁMKA: Menší chirurgický zákrok (např. menší biopsie extrakraniálního místa, umístění centrálního žilního katétru, revize zkratu) je povolen během 2 týdnů před zařazením.

5. Má trombocytopenii, neutropenii nebo anémii stupně ≥3 (podle kritéria CTCAE 4,03) nebo jakoukoli předchozí anamnézu myeloidních malignit, včetně myelodysplastického syndromu (MDS). Má abnormality, o kterých je známo, že jsou spojeny s MDS (např. del 5q, chr 7 abn) a MPN (např. JAK2 V617F) pozorované při cytogenetickém testování a sekvenování DNA.

   Poznámka: Aspirát/biopsie kostní dřeně bude provedena po abnormálním vyhodnocení morfologie nátěru periferní krve provedeném centrální laboratoří při screeningu. Po abnormálním výsledku aspirátu/biopsie kostní dřeně bude provedeno cytogenetické testování a sekvenování DNA.

6. Má předchozí anamnézu T-LBL/T-ALL.
7. Má klinicky aktivní srdeční onemocnění včetně prodlouženého korigovaného QTcF (>450 ms)
8. V současné době užívá jakékoli zakázané léky, jak je popsáno v části 7.3.
9. není ochoten vyloučit grapefruitový džus, sevillské pomeranče a grapefruity ze stravy a všechny potraviny, které toto ovoce obsahují, od okamžiku zápisu do studie až po dobu studia
10. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
11. Je imunokompromitovaná (tj. vrozené imunodeficience), včetně jedinců, u kterých je v anamnéze známa infekce virem lidské imunodeficience (HIV)
12. Má známou anamnézu chronické infekce virem hepatitidy B (pozitivní povrchový antigen hepatitidy B) nebo virem hepatitidy C (detekovatelná HCV RNA)
13. Měl symptomatickou žilní trombózu během 14 dnů před zařazením do studie POZNÁMKA: Subjekty s anamnézou hluboké žilní trombózy 14 dnů před zařazením do studie, kteří jsou na antikoagulační léčbě nízkomolekulárním heparinem, jsou způsobilí pro tuto studii
14. Pro subjekty s postižením CNS (primární nádor nebo metastatické onemocnění): Mají jakékoli aktivní krvácení nebo nové intratumorální krvácení větší než tečkovité na screeningové MRI získané do 14 dnů od zahájení studie léku nebo známou krvácivou diatézu nebo léčbu protidestičkovými nebo antitrombotika 15.15. Má známou přecitlivělost na kteroukoli složku tazemetostatu nebo jiného inhibitoru (inhibitorů) EZH2 nebo přecitlivělost na Ora-sweet nebo methylparaben

16. Trpí nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně mimo jiné nekontrolované infekce nebo psychiatrického onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování studijních požadavků 17. Pro ženy ve fertilním věku: Je těhotná nebo kojící Pro muže: Není ochoten dodržovat antikoncepční kritéria od doby zařazení do studie do alespoň 30 dnů po poslední dávce tazemetostatu.