Badanie fazy 1 inhibitora EZH2, tazemetostatu, u pacjentów pediatrycznych z nawracającymi lub opornymi na leczenie nowotworami INI1-ujemnymi lub mięsakiem błony maziowej

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek (w momencie wyrażenia zgody): ≥6 miesięcy do

   - Tylko kohorta 4: ≥10 lat do

2. Stan wydajności:

   • jeśli 50%
   • Jeśli wiek ≥12 lat: stan sprawności według Karnofsky'ego >50% UWAGA: Jeśli pacjent nie jest w stanie chodzić z powodu paraliżu, ale porusza się na wózku inwalidzkim, do celów oceny jego stanu sprawności uznaje się, że pacjent porusza się.
3. Dostarczył podpisaną pisemną świadomą zgodę/zgodę
4. Ma oczekiwaną długość życia> 3 miesiące
5. Ma nawrotową lub oporną na leczenie chorobę i nie ma standardowych opcji leczenia zgodnie z lokalnie lub regionalnie dostępnymi standardami opieki i według uznania lekarza prowadzącego
6. Nie kwalifikuje się lub jest nieodpowiedni dla innych schematów leczenia, o których wiadomo, że mają skuteczny potencjał
7. Posiada udokumentowaną miejscową patologię diagnostyczną pierwotnej biopsji potwierdzoną przez poprawki do Clinical Laboratory Improvement (CLIA)/College of American Pathologists (CAP) lub równoważny certyfikat laboratoryjny
8. Czy wszystkie istotne klinicznie toksyczności związane z wcześniejszym leczeniem (tj. chemioterapią, immunoterapią, radioterapią) ustąpiły do ​​stopnia ≤ 1 według CTCAE, wersja 4.03 lub są klinicznie stabilne i nieistotne klinicznie w momencie włączenia

9. Ukończył wcześniejszą terapię (leczenia) zgodnie z poniższymi kryteriami:

   • Inny badany lek (każdy produkt leczniczy, który nie jest dopuszczony do stosowania w kraju leczenia w jakimkolwiek wskazaniu, dla dorosłych lub dzieci) (Co najmniej 30 dni lub pięć okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, od ostatniej dawki przed podaniem pierwszej dawki tazemetostatu )
   • Chemioterapia: cytotoksyczna (Co najmniej 14 dni od ostatniej dawki chemioterapii przed podaniem pierwszej dawki tazemetostatu)
   • Chemioterapia: nitrozomoczniki (co najmniej 6 tygodni od ostatniej dawki nitrozomocznika przed podaniem pierwszej dawki tazemetostatu)
   • Chemioterapia: niecytotoksyczna (np. drobnocząsteczkowy inhibitor) (co najmniej 14 dni od ostatniej dawki chemioterapii niecytotoksycznej przed pierwszą dawką tazemetostatu)
   • Przeciwciało monoklonalne (-a) (Co najmniej 28 dni od ostatniej dawki jakiegokolwiek przeciwciała monoklonalnego przed pierwszą dawką tazemetostatu)
   • Immunoterapia (np. szczepionka przeciwnowotworowa) Co najmniej 6 tygodni od ostatniej dawki środka immunoterapeutycznego przed pierwszą dawką tazemetostatu)
   • Radioterapia (RT) (Co najmniej 14 dni od ostatniej miejscowej RT przed pierwszą dawką tazemetostatu / Co najmniej 21 dni od radiochirurgii stereotaktycznej przed pierwszą dawką tazemetostatu / Co najmniej 12 tygodni od czaszkowo-rdzeniowego, ≥ 50% napromieniowania miednicy lub napromienianie całego ciała przed podaniem pierwszej dawki tazemetostatu)
   • Hematopoetyczny czynnik wzrostu (co najmniej 14 dni od ostatniej dawki hematopoetycznego czynnika wzrostu przed pierwszą dawką tazemetostatu)
   • Przeszczep komórek krwiotwórczych (Co najmniej 60 dni od infuzji komórek krwiotwórczych przed podaniem pierwszej dawki tazemetostatu)

10. Ma odpowiednią funkcję hematologiczną (czynniki szpiku kostnego i krzepnięcia), nerek i wątroby zgodnie z poniższymi kryteriami:

    • Hematologiczne (funkcja BM):

      • Hemoglobina ≥ 8 g/dl
      • Płytki krwi ≥100 000/mm^3 (≥100 x 10^9/l)
      • ANC ≥1000/mm^3 (≥1,0 x 10^9/l)

    • Hematologiczne (czynniki krzepnięcia):

      • INR/PTd ≤1,5 ​​GGN
      • PTT ≤1,5 ​​GGN
      • Fibrynogen ≥0,75 DGN

    • Czynność nerek (klirens kreatyniny lub kreatynina w surowicy):

      • Obliczony klirens kreatyniny ≥50 ml/min/1,73m^2
      • Stężenie kreatyniny w surowicy 6 miesięcy do 1 roku: mężczyźni 0,6 mg/dl (53 µmol/l) kobiety 0,5 mg/dl (44 µmol/l)
      • Stężenie kreatyniny w surowicy 1 do < 2 lat: mężczyźni 0,6 mg/dl (53 µmol/l) kobiety 0,6 mg/dl (53 µmol/l)
      • Stężenie kreatyniny w surowicy 2 do < 6 lat: mężczyźni 0,8 mg/dl (71 µmol/l) kobiety 0,8 mg/dl (71 µmol/l)
      • Kreatynina w surowicy 6 do
      • Kreatynina w surowicy 10 do
      • Kreatynina w surowicy 13 do
      • Kreatynina w surowicy ≥16 lat: mężczyźni 1,7 mg/dl (150 µmol/l) kobiety 1,4 mg/dl (125 µmol/l)

    • Czynność wątroby:

      • Bilirubina całkowita
      • ALAT lub AST

11. W przypadku pacjentów z zajęciem OUN: Pacjenci muszą wykazywać stabilne deficyty przez co najmniej 14 dni przed włączeniem lub napady padaczkowe, które są stabilne, nie nasilają się ani nie zwiększają częstotliwości ani nie są nasilone i są kontrolowane przez aktualne leki przeciwdrgawkowe przez co najmniej 7 dni przed zapisem

    UWAGA: Pacjenci z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych lub guzami mózgu z dodatnim wynikiem cytologii płynu mózgowo-rdzeniowego kwalifikują się do tego badania. Pacjenci mogą otrzymywać glukokortykoidy (w stabilnej lub zmniejszającej się dawce) w celu kontrolowania objawów OUN przed włączeniem; jednakże pacjenci powinni otrzymywać stabilną lub zmniejszającą się dawkę przez co najmniej 7 dni przed włączeniem.

12. Ma frakcję skracania > 27% lub frakcję wyrzutową ≥ 50% na podstawie badania echokardiograficznego lub wielobramkowej akwizycji i klasy New York Heart Association
13. Ma odstęp QT skorygowany wzorem Fridericii (QTcF) ≤450 ms
14. Jest w stanie połykać i zatrzymywać leki podawane doustnie i nie ma żadnych niekontrolowanych zaburzeń żołądkowo-jelitowych (GI), takich jak nudności, wymioty lub biegunka, ani żadnych istotnych klinicznie nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespoły złego wchłaniania, dziedziczna nietolerancja fruktozy, zespół złego wchłaniania galaktozy, niedobór sacharozy-izomaltazy lub duża resekcja żołądka i/lub jelit UWAGA: Podawanie badanego leku w postaci zawiesiny doustnej jest dozwolone.
15. Ma wystarczającą ilość tkanki nowotworowej (szkiełka lub bloczki) dostępnej do centralnego potwierdzającego badania immunohistochemicznego i/lub cytogenetycznego/fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) i/lub analizy mutacji kwasu dezoksyrybonukleinowego (wymagane do włączenia do badania, ale włączenie na podstawie lokalnych wyników)
16. Jest chętny i zdolny do przestrzegania wszystkich aspektów protokołu zgodnie z oceną Badacza

17. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym: Uczestnik musi:

    • mieć ujemny wynik testu ciążowego beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (β-hCG) w czasie badania przesiewowego i w ciągu 72 godzin przed planowaną pierwszą dawką tazemetostatu (dopuszczalny jest test z moczu lub surowicy, jednak dodatni wynik testu z moczu musi być potwierdzony badaniem z surowicy), oraz
    • Zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji, jak określono w punkcie 8.6.11 rozpocząć badanie przesiewowe do 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku i mieć partnera płci męskiej, który używa prezerwatywy, lub
    • Praktykuj prawdziwą abstynencję (jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta, patrz Sekcja 8.6.11 lub
    • Mieć partnera po wazektomii z potwierdzoną azoospermią

18. W przypadku mężczyzn z partnerką w wieku rozrodczym: Uczestnik musi:

    • Być poddanym wazektomii lub
    • wyrazić zgodę na używanie prezerwatyw zgodnie z definicją w punkcie 8.5.11 od pierwszej dawki tazemetostatu do 3 miesięcy po ostatniej dawce tazemetostatu lub
    • Mieć partnerkę, która NIE jest w wieku rozrodczym

Tylko w przypadku zwiększania dawki:

Aby kwalifikować się do włączenia do zwiększania dawki, pacjent musi spełniać WSZYSTKIE poniższe kryteria oprócz kryteriów włączenia wymienionych powyżej dla wszystkich pacjentów:

1. Ma dającą się ocenić chorobę, zdefiniowaną jako zmiany, które można dokładnie zmierzyć co najmniej w jednym wymiarze za pomocą badania radiograficznego lub badania fizykalnego oraz inne zmiany, takie jak zmiany kostne, choroba opon mózgowo-rdzeniowych, wodobrzusze, powiększenie wątroby i śledziony spowodowane chorobą.

2. Ma jeden z następujących potwierdzonych histologicznie guzów: (UWAGA: musi być dostępny dowód patologii diagnostycznej pierwotnej biopsji potwierdzony przez laboratorium certyfikowane przez CLIA/CAP)

   • Guz rabdoidalny:

     • ATRT
     • MRT
     • RTK
     • Wybrane guzy o cechach rabdoidalnych

   • Guz NI1-ujemny:

     • Mięsak nabłonkowaty
     • Nabłonkowaty złośliwy guz z osłonek nerwów obwodowych
     • Pozaszkieletowy chrzęstniakomięsak śluzowaty
     • Rak mioepitelialny
     • Rak rdzeniasty nerki
     • Inne nowotwory złośliwe INI1-ujemne (np. struniak odróżnicowany) za zgodą Sponsora
   • Mięsak błony maziowej z rearanżacją SS18-SSX (UWAGA: muszą być dostępne dowody patologii diagnostycznej z pierwotnej biopsji potwierdzone przez laboratorium certyfikowane przez CLIA/CAP) (Rekrutacja zamknięta)
3. W przypadku pacjentów z ATRT, MRT, RTK lub tylko z wybranymi guzami z cechami rabdoidalnymi: muszą być dostępne następujące wyniki badań: panel morfologiczny i immunofenotypowy zgodny z guzem rabdoidalnym oraz utrata INI1 lub SMARCA4 potwierdzona przez IHC lub molekularne potwierdzenie dwu- alleliczna utrata/mutacja INI1 lub SMARCA4, gdy INI1 lub SMARCA4 IHC jest niejednoznaczny lub niedostępny

4. Tylko u pacjentów z guzem ujemnym pod względem INI1:

   muszą być dostępne następujące wyniki badań: panel morfologiczny i immunofenotypowy zgodny z guzami INI1-ujemnymi oraz utrata INI1 potwierdzona przez IHC lub potwierdzenie molekularne utraty/mutacji bi-allelicznego INI1 guza, gdy INI1 IHC jest niejednoznaczny lub niedostępny

5. Dotyczy wyłącznie pacjentów z mięsakiem maziowym:

Muszą być dostępne następujące wyniki badań:

Morfologia zgodna z mięsakiem błony maziowej oraz cytogenetyka lub FISH i/lub potwierdzenie molekularne (np. sekwencjonowanie DNA) rearanżacji SS18 t(X;18)(p11;q11)

Rejestracja do kohort zwiększania dawki jest zamknięta.

Tylko w celu zwiększenia dawki:

Uwaga: Aby zakwalifikować się do włączenia do rozszerzenia dawki, pacjent musi spełniać WSZYSTKIE z poniższych kryteriów oprócz kryteriów włączenia dla WSZYSTKICH pacjentów wymienionych powyżej

1. Ma mierzalną chorobę

2. Ma jeden z następujących potwierdzonych histologicznie guzów:

   • Kohorta 1 — ATRT (rejestracja zamknięta)
   • Kohorta 2 – MRT/RTK/wybrane guzy z cechami rabdoidalnymi (rejestracja zamknięta)

   • Kohorta 3 — nowotwory z ujemnym wynikiem badania INI (reklama zamknięta):

     • Mięsak nabłonkowaty
     • Nabłonkowaty złośliwy guz z osłonek nerwów obwodowych
     • Pozaszkieletowy chrzęstniakomięsak śluzowaty (EMC)
     • Rak mioepitelialny
     • Rak rdzeniasty nerki
     • Chordoma (słabo zróżnicowany lub odróżnicowany)
     • Inne nowotwory złośliwe INI1-ujemne (np. struniak odróżnicowany) za zgodą Sponsora
   • Kohorta 4 — typy guzów kwalifikujące się do kohort od 1 do 3 lub mięsak błony maziowej z rearanżacją SS18-SSX (włączenie zamknięte) UWAGA: Muszą być dostępne dowody patologii diagnostycznej z pierwotnej biopsji potwierdzonej przez CLIA/CAP lub inne certyfikowane laboratorium zatwierdzone przez sponsora.

3. Tylko dla osób z ATRT/MRT/RTK – należy mieć dostępne następujące wyniki badań:

   • Panel morfologiczny i immunofenotypowy zgodny z guzem rabdoidalnym i
   • Utrata INI1 lub SMARCA4 potwierdzona przez IHC, lub
   • Molekularne potwierdzenie utraty/mutacji bi-allelicznego INI1 lub SMARCA4 guza, gdy INI1 lub SMARCA4 IHC jest niejednoznaczny lub niedostępny

4. Dotyczy wyłącznie pacjentów z nowotworami INI1-ujemnymi: Muszą być dostępne następujące wyniki badań:

   • Panel morfologiczny i immunofenotypowy zgodny z nowotworami INI1-ujemnymi i
   • Utrata INI1 potwierdzona przez IHC, lub
   • Molekularne potwierdzenie utraty/mutacji bi-allelicznego INI1 guza, gdy INI1 IHC jest niejednoznaczny lub niedostępny

5. W przypadku pacjentów z mięsakiem błony maziowej z rearanżacją SS18-SSX (TYLKO w Kohorcie 4 — zamknięta dla rejestracji): Muszą być dostępne następujące wyniki badań:

   • Morfologia zgodna z mięsakiem maziowym i
   • Cytogenetyka lub FISH i/lub potwierdzenie molekularne (np. sekwencjonowanie kwasu dezoksyrybonukleinowego [DNA]) rearanżacji SS18 t(X;18)(p11;q11)
6. Dla pacjentów włączonych do Kohorty 4 (zamknięty nabór): Zdolność do połykania i zatrzymywania tabletek podawanych doustnie

Kryteria wyłączenia:

1. Miał wcześniej kontakt z tazemetostatem lub innym inhibitorem(ami) EZH2
2. Jest aktywnie leczony z powodu innego współistniejącego nowotworu złośliwego lub mniej niż pięć lat od zakończenia leczenia innego nowotworu złośliwego
3. Brał udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym i otrzymał badany lek w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed planowaną pierwszą dawką tazemetostatu
4. Przeszedł poważną operację w ciągu 2 tygodni przed włączeniem UWAGA: Drobna operacja (np. niewielka biopsja miejsca pozaczaszkowego, umieszczenie cewnika w żyle centralnej, rewizja zastawki) jest dozwolona w ciągu 2 tygodni przed włączeniem.

5. Ma trombocytopenię, neutropenię lub niedokrwistość stopnia ≥3 (zgodnie z kryteriami CTCAE 4.03) lub jakąkolwiek wcześniejszą historię nowotworów złośliwych szpiku, w tym zespołu mielodysplastycznego (MDS). Ma nieprawidłowości, o których wiadomo, że są związane z MDS (np. del 5q, chr 7 abn) i MPN (np. JAK2 V617F) obserwowane w testach cytogenetycznych i sekwencjonowaniu DNA.

   Uwaga: Aspirat/biopsja szpiku kostnego zostanie przeprowadzona po nieprawidłowej ocenie morfologii rozmazu krwi obwodowej przeprowadzonej przez centralne laboratorium podczas badania przesiewowego. Testy cytogenetyczne i sekwencjonowanie DNA zostaną przeprowadzone po nieprawidłowym wyniku aspiratu/biopsji szpiku kostnego.

6. Ma wcześniejszą historię T-LBL/T-ALL.
7. Ma klinicznie czynną chorobę serca, w tym przedłużony skorygowany odstęp QTcF (>450 ms)
8. Obecnie przyjmuje jakiekolwiek zakazane leki, jak opisano w sekcji 7.3.
9. nie chce wykluczyć soku grejpfrutowego, sewilskich pomarańczy i grejpfrutów z diety i wszystkich produktów spożywczych zawierających te owoce od momentu zapisania się na studia do okresu studiów
10. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego
11. Ma obniżoną odporność (tj. wrodzone niedobory odporności), w tym osoby ze stwierdzoną historią zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV)
12. Znana historia przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (wykrywalny HCV RNA)
13. Miał objawową zakrzepicę żylną w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania. UWAGA: Pacjenci z zakrzepicą żył głębokich w wywiadzie 14 dni przed włączeniem do badania, którzy są w trakcie leczenia przeciwkrzepliwego heparyną drobnocząsteczkową, kwalifikują się do tego badania
14. W przypadku pacjentów z zajęciem OUN (guz pierwotny lub choroba przerzutowa): jakiekolwiek czynne krwawienie lub nowy krwotok wewnątrz guza większy niż punkcikowaty w badaniu MRI uzyskanym w ciągu 14 dni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku lub znana skaza krwotoczna lub leczenie lekami przeciwpłytkowymi lub środki przeciwzakrzepowe 15.15. Stwierdzono nadwrażliwość na którykolwiek ze składników tazemetostatu lub innych inhibitorów EZH2 lub nadwrażliwość na Ora-sweet lub metyloparaben

16. Ma niekontrolowaną współistniejącą chorobę, w tym między innymi niekontrolowaną infekcję lub chorobę psychiczną/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania 17. Kobiety w wieku rozrodczym: są w ciąży lub karmią piersią. Mężczyźni: nie chcą przestrzegać kryteriów antykoncepcji od momentu włączenia do badania do co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki tazemetostatu.