Un estudio de fase 1 del inhibidor de EZH2 tazemetostat en sujetos pediátricos con tumores INI1-negativos en recaída o refractarios o sarcoma sinovial

Criterios de inclusión:

1. Edad (en el momento del consentimiento/asentimiento): ≥6 meses a

   - Solo cohorte 4: ≥10 años a

2. Estado de rendimiento:

   • Si 50%
   • Si ≥12 años de edad: estado funcional de Karnofsky >50 % NOTA: si el sujeto no puede caminar debido a la parálisis, pero puede moverse en una silla de ruedas, se considera que el sujeto es ambulatorio a efectos de evaluar su estado funcional.
3. Ha proporcionado consentimiento/asentimiento informado por escrito firmado
4. Tiene una esperanza de vida > 3 meses
5. Tiene una enfermedad recidivante o refractaria y no tiene opciones de tratamiento estándar según lo determinen los estándares de atención disponibles a nivel local o regional y el criterio del médico tratante.
6. No es elegible o es inapropiado para otros regímenes de tratamiento que se sabe que tienen un potencial efectivo
7. Tiene una patología diagnóstica local documentada de la biopsia original confirmada por Enmiendas de Mejoramiento de Laboratorio Clínico (CLIA)/Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP) o certificación de laboratorio equivalente
8. Todas las toxicidades clínicamente significativas relacionadas con el tratamiento previo (es decir, quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia) se han resuelto a ≤ Grado 1 según CTCAE, versión 4.03 o son clínicamente estables y no clínicamente significativas, en el momento de la inscripción

9. Ha completado una(s) terapia(s) previa(s) de acuerdo con los siguientes criterios:

   • Otro agente del estudio en investigación (cualquier medicamento que no esté aprobado en el país de tratamiento para cualquier indicación, adulta o pediátrica) (Al menos 30 días o cinco semividas, lo que sea más largo, desde la última dosis antes de la primera dosis de tazemetostat )
   • Quimioterapia: citotóxica (al menos 14 días desde la última dosis de quimioterapia antes de la primera dosis de tazemetostat)
   • Quimioterapia: nitrosoureas (al menos 6 semanas desde la última dosis de nitrosoureas antes de la primera dosis de tazemetostat)
   • Quimioterapia: no citotóxica (p. ej., inhibidor de molécula pequeña) (Al menos 14 días desde la última dosis de quimioterapia no citotóxica antes de la primera dosis de tazemetostat)
   • Anticuerpo(s) monoclonal(es) (Al menos 28 días desde la última dosis de cualquier anticuerpo monoclonal antes de la primera dosis de tazemetostat)
   • Inmunoterapia (p. ej., vacuna contra tumores) Al menos 6 semanas desde la última dosis de agente(s) de inmunoterapia antes de la primera dosis de tazemetostat)
   • Radioterapia (RT) (Al menos 14 días desde la última RT local antes de la primera dosis de tazemetostat/Al menos 21 días desde la radiocirugía estereotáctica antes de la primera dosis de tazemetostat/Al menos 12 semanas desde la radiación craneoespinal, ≥ 50 % de la pelvis, o irradiación corporal total antes de la primera dosis de tazemetostat)
   • Factor de crecimiento hematopoyético (al menos 14 días desde la última dosis de factor de crecimiento hematopoyético antes de la primera dosis de tazemetostat)
   • Trasplante de células hematopoyéticas (al menos 60 días desde la infusión de células hematopoyéticas antes de la primera dosis de tazemetostat)

10. Tiene una función hematológica (médula ósea y factores de coagulación), renal y hepática adecuada, según lo definido por los siguientes criterios:

    • Hematológico (Función BM):

      • Hemoglobina ≥ 8 g/dL
      • Plaquetas ≥100.000/mm^3 (≥100 x 10^9/L)
      • RAN ≥1000/mm^3 (≥1,0 x 10^9/L)

    • Hematológicos (Factores de Coagulación):

      • INR/PTd ≤1,5 ​​LSN
      • PTT ≤1,5 ​​LSN
      • Fibrinógeno ≥0,75 LLN

    • Función renal (aclaramiento de creatinina o creatinina sérica):

      • Depuración de creatinina calculada ≥50 ml/min/1,73 m^2
      • Creatinina sérica de 6 meses a 1 año: hombre 0,6 mg/dL (53 µmol/L) mujer 0,5 mg/dL (44 µmol/L)
      • Creatinina sérica 1 a < 2 años: hombre 0,6 mg/dL (53 µmol/L) mujer 0,6 mg/dL (53 µmol/L)
      • Creatinina sérica de 2 a < 6 años: hombre 0,8 mg/dL (71 µmol/L) mujer 0,8 mg/dL (71 µmol/L)
      • Creatinina sérica 6 a
      • Creatinina sérica 10 a
      • Creatinina sérica 13 a
      • Creatinina sérica ≥16 años: hombre 1,7 mg/dL (150 µmol/L) mujer 1,4 mg/dL (125 µmol/L)

    • Función hepática:

      • Bilirrubina total
      • ALT o AST

11. Para sujetos con afectación del SNC: Los sujetos deben tener déficits que sean estables durante un mínimo de 14 días antes de la inscripción, o convulsiones que sean estables, que no aumenten en frecuencia o gravedad y que estén controladas con los medicamentos anticonvulsivos actuales durante un mínimo de 7 días antes de la inscripción

    NOTA: Los sujetos con enfermedad leptomeníngea o tumores cerebrales con citología de líquido cefalorraquídeo positiva son elegibles para este estudio. Los sujetos pueden recibir glucocorticoides (en dosis estables o en disminución) para controlar los síntomas del SNC antes de la inscripción; sin embargo, los sujetos deben recibir una dosis estable o decreciente durante al menos 7 días antes de la inscripción.

12. Tiene una fracción de acortamiento de >27 % o una fracción de eyección de ≥50 % por ecocardiograma o exploración de adquisición multigatillada y New York Heart Association Class
13. Tiene un intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) ≤450 mseg
14. Es capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral y no tiene ninguna afección gastrointestinal (GI) no controlada, como náuseas, vómitos o diarrea, ni ninguna anomalía GI clínicamente significativa que pueda alterar la absorción, como síndromes de malabsorción, intolerancia hereditaria a la fructosa, glucosa- malabsorción de galactosa, insuficiencia de sacarosa-isomaltasa o resección importante del estómago y/o los intestinos
15. Tiene suficiente tejido tumoral (portaobjetos o bloques) disponible para pruebas centrales de confirmación de inmunohistoquímica y/o citogenética/hibridación in situ con fluorescencia (FISH) y/o análisis de mutación del ácido desoxirribonucleico (requerido para ingresar al estudio, pero la inscripción se basa en los resultados locales)
16. Está dispuesto y es capaz de cumplir con todos los aspectos del protocolo según lo juzgado por el investigador

17. Para sujetos femeninos en edad fértil: El sujeto debe:

    • Tener una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (β-hCG) negativa en el momento de la selección y dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis planificada de tazemetostat (la prueba de orina o suero es aceptable; sin embargo, las pruebas de orina positivas deben confirmarse con pruebas de suero), y
    • Aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos, como se define en la Sección 8.6.11 inicio de la selección hasta 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio y tiene una pareja masculina que usa un condón, o
    • Practicar la verdadera abstinencia (cuando esto esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto, véase la Sección 8.6.11, o
    • Tener una pareja masculina vasectomizada con azoospermia confirmada

18. Para sujetos masculinos con una pareja femenina en edad fértil: El sujeto debe:

    • Ser vasectomizado o
    • Aceptar usar condones como se define en la Sección 8.5.11 desde la primera dosis de tazemetostat hasta 3 meses después de la última dosis de tazemetostat, o
    • Tener una pareja femenina que NO esté en edad fértil

Solo para escalada de dosis:

Para ser elegible para la inscripción en el aumento de dosis, un sujeto debe cumplir TODOS los siguientes criterios además de los criterios de inclusión enumerados anteriormente para todos los sujetos:

1. Tiene enfermedad evaluable definida como lesiones que pueden medirse con precisión al menos en una dimensión mediante examen radiográfico o examen físico y otras lesiones como lesiones óseas, enfermedad leptomeníngea, ascitis, hepatoesplenomegalia por enfermedad.

2. Tiene uno de los siguientes tumores histológicamente confirmados: (NOTA: debe estar disponible la evidencia de la patología diagnóstica de la biopsia original confirmada por un laboratorio certificado por CLIA/CAP)

   • Tumor rabdoide:

     • ATRT
     • TRM
     • RTK
     • Tumores seleccionados con características rabdoides

   • Tumor NI1 negativo:

     • sarcoma epitelioide
     • Tumor epitelioide maligno de la vaina del nervio periférico
     • Condrosarcoma mixoide extraesquelético
     • Carcinoma mioepitelial
     • Carcinoma medular renal
     • Otros tumores malignos negativos para INI1 (p. ej., cordoma desdiferenciado) con aprobación del patrocinador
   • Sarcoma sinovial con reordenamiento SS18-SSX (NOTA: debe estar disponible la evidencia de la patología diagnóstica de la biopsia original confirmada por un laboratorio certificado por CLIA/CAP) (Inscripción cerrada)
3. Para sujetos con ATRT, MRT, RTK o tumores seleccionados con características rabdoides solamente: los siguientes resultados de las pruebas deben estar disponibles: Morfología y panel inmunofenotípico consistente con tumor rabdoide y pérdida de INI1 o SMARCA4 confirmada por IHC, o confirmación molecular de tumor bi- pérdida/mutación alélica de INI1 o SMARCA4 cuando INI1 o SMARCA4 IHC es equívoco o no está disponible

4. Solo para sujetos con tumor INI1 negativo:

   los siguientes resultados de las pruebas deben estar disponibles: Morfología y panel inmunofenotípico consistente con tumores INI1 negativos, y Pérdida de INI1 confirmada por IHC, o Confirmación molecular de pérdida/mutación bialélica de INI1 tumoral cuando INI1 IHC es equívoco o no está disponible

5. Solo para sujetos con sarcoma sinovial:

Los siguientes resultados de las pruebas deben estar disponibles:

Morfología compatible con sarcoma sinovial y Citogenética o FISH y/o confirmación molecular (p. ej., secuenciación de ADN) del reordenamiento SS18 t(X;18)(p11;q11)

Las cohortes de escalada de dosis están cerradas para la inscripción.

Solo para expansión de dosis:

Nota: Para ser elegible para la inscripción en Dose Expansion, un sujeto debe cumplir TODOS los siguientes criterios además de los criterios de inclusión para TODOS los sujetos enumerados anteriormente

1. Tiene una enfermedad medible

2. Tiene uno de los siguientes tumores histológicamente confirmados:

   • Cohorte 1 - ATRT (Inscripción cerrada)
   • Cohorte 2: MRT/RTK/tumores seleccionados con características rabdoides (Cerrado para la inscripción)

   • Cohorte 3 - Tumores INI negativos (Cerrado para la inscripción):

     • sarcoma epitelioide
     • Tumor epitelioide maligno de la vaina del nervio periférico
     • Condrosarcoma mixoide extraesquelético (EMC)
     • Carcinoma mioepitelial
     • Carcinoma medular renal
     • Cordoma (poco diferenciado o desdiferenciado)
     • Otros tumores malignos negativos para INI1 (p. ej., cordoma desdiferenciado) con aprobación del patrocinador
   • Cohorte 4: tipos de tumores elegibles para las cohortes 1 a 3 o sarcoma sinovial con reordenamiento SS18-SSX (Cerrado para la inscripción) NOTA: debe estar disponible la evidencia de la patología diagnóstica de la biopsia original confirmada por CLIA/CAP u otro laboratorio certificado aprobado por el patrocinador.

3. Solo para sujetos con ATRT/MRT/RTK: tenga disponibles los siguientes resultados de prueba:

   • Panel morfológico e inmunofenotípico compatible con tumor rabdoide, y
   • Pérdida de INI1 o SMARCA4 confirmada por IHC, o
   • Confirmación molecular de la pérdida/mutación bialélica de INI1 o SMARCA4 del tumor cuando la IHC de INI1 o SMARCA4 es equívoca o no está disponible

4. Solo para sujetos con tumores INI1 negativos: Los siguientes resultados de las pruebas deben estar disponibles:

   • Morfología e inmunofenotipo compatibles con tumores INI1 negativos, y
   • Pérdida de INI1 confirmada por IHC, o
   • Confirmación molecular de pérdida/mutación bialélica de INI1 tumoral cuando INI1 IHC es equívoco o no está disponible

5. Para sujetos con sarcoma sinovial con reordenamiento SS18-SSX (ÚNICAMENTE en la cohorte 4 - Inscripción cerrada): Los siguientes resultados de la prueba deben estar disponibles:

   • Morfología compatible con sarcoma sinovial, y
   • Citogenética o FISH y/o confirmación molecular (p. ej., secuenciación de ácido desoxirribonucleico [ADN]) del reordenamiento SS18 t(X;18)(p11;q11)
6. Para sujetos que se inscribirán en la Cohorte 4 (Inscripción cerrada): Capaz de tragar y retener tabletas administradas por vía oral

Criterio de exclusión:

1. Ha tenido exposición previa a tazemetostat u otro(s) inhibidor(es) de EZH2
2. Está siendo tratado activamente por otra neoplasia maligna concurrente o faltan menos de cinco años para completar el tratamiento de otra neoplasia maligna
3. Ha participado en otro estudio clínico de intervención y recibió el fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes de la primera dosis planificada de tazemetostat
4. Se ha sometido a una cirugía mayor dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción NOTA: Se permite la cirugía menor (p. ej., biopsia menor del sitio extracraneal, colocación de un catéter venoso central, revisión de derivación) dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción.

5. Tiene trombocitopenia, neutropenia o anemia de Grado ≥3 (según los criterios CTCAE 4.03) o antecedentes de neoplasias malignas mieloides, incluido el síndrome mielodisplásico (SMD). Tiene anomalías que se sabe que están asociadas con SMD (p. del 5q, chr 7 abn) y MPN (por ej. JAK2 V617F) observado en pruebas citogenéticas y secuenciación de ADN.

   Nota: Se realizará un aspirado/biopsia de médula ósea después de una evaluación de la morfología del frotis de sangre periférica anormal realizada por el laboratorio central en el momento de la selección. Las pruebas citogenéticas y la secuenciación del ADN se realizarán después de un resultado anormal de la aspiración/biopsia de la médula ósea.

6. Tiene antecedentes de T-LBL/T-ALL.
7. Tiene enfermedad cardíaca clínicamente activa, incluido QTcF corregido prolongado (> 450 mseg)
8. Actualmente está tomando cualquier medicamento prohibido como se describe en la Sección 7.3.
9. No está dispuesto a excluir el jugo de toronja, las naranjas de Sevilla y la toronja de la dieta y todos los alimentos que contienen esas frutas desde el momento de la inscripción hasta el estudio.
10. Tiene una infección activa que requiere tratamiento sistémico.
11. Está inmunocomprometido (es decir, inmunodeficiencias congénitas), incluidos sujetos con antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
12. Tiene antecedentes conocidos de infección crónica por el virus de la hepatitis B (positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B) o el virus de la hepatitis C (ARN del VHC detectable)
13. Ha tenido una trombosis venosa sintomática dentro de los 14 días anteriores a la inscripción en el estudio NOTA: Los sujetos con antecedentes de trombosis venosa profunda 14 días antes de la inscripción en el estudio que reciben terapia anticoagulante con heparina de bajo peso molecular son elegibles para este estudio
14. Para sujetos con afectación del SNC (tumor primario o enfermedad metastásica): tienen sangrado activo o hemorragia intratumoral nueva de más de un tamaño punteado en la resonancia magnética de detección obtenida dentro de los 14 días posteriores al inicio del fármaco del estudio, o diátesis hemorrágica conocida o tratamiento con antiplaquetarios o agentes antitrombóticos 15.15. Tiene hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de tazemetostat u otro(s) inhibidor(es) de EZH2, o hipersensibilidad a Ora-sweet o metilparabeno

16. Tiene una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, una infección no controlada o una enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio 17. Para sujetos femeninos en edad fértil: Está embarazada o amamantando Para sujetos masculinos: No está dispuesto a cumplir con los criterios de anticoncepción desde el momento de la inscripción en el estudio hasta al menos 30 días después de la última dosis de tazemetostat.