Et fase 1-studie af EZH2-hæmmeren Tazemetostat hos pædiatriske forsøgspersoner med recidiverende eller refraktære INI1-negative tumorer eller synovialt sarkom

Inklusionskriterier:

1. Alder (på tidspunktet for samtykke/samtykke): ≥6 måneder til

   - Kun kohorte 4: ≥10 år til

2. Ydeevnestatus:

   • hvis 50 %
   • Hvis ≥12 år: Karnofsky Performance Status >50% BEMÆRK: Hvis forsøgspersonen ikke er i stand til at gå på grund af lammelse, men er mobil i kørestol, anses forsøgspersonen for at være ambulant med henblik på at vurdere deres præstationsstatus.
3. Har givet underskrevet skriftligt informeret samtykke/samtykke
4. Har en forventet levetid på >3 måneder
5. Har recidiverende eller refraktær sygdom og ingen standardbehandlingsmuligheder som bestemt af lokalt eller regionalt tilgængelige standarder for pleje og behandlende læges skøn
6. Er ikke egnet eller upassende til andre behandlingsregimer, der vides at have et effektivt potentiale
7. Har en dokumenteret lokal diagnostisk patologi af original biopsi bekræftet af en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)/College of American Pathologists (CAP) eller tilsvarende laboratoriecertificering
8. Har al tidligere behandling (dvs. kemoterapi, immunterapi, stråleterapi) relaterede klinisk signifikante toksiciteter forsvundet til ≤ grad 1 pr. CTCAE, version 4.03 eller er klinisk stabile og ikke klinisk signifikante på tidspunktet for tilmelding

9. Har gennemført en tidligere behandling(er) i henhold til nedenstående kriterier:

   • Andet forsøgsmiddel (ethvert lægemiddel, der ikke er godkendt i behandlingslandet til nogen indikation, voksen eller pædiatrisk) (mindst 30 dage eller fem halveringstider, alt efter hvad der er længere, siden sidste dosis før den første dosis af tazemetostat )
   • Kemoterapi: cytotoksisk (mindst 14 dage siden sidste dosis af kemoterapi før første dosis af tazemetostat)
   • Kemoterapi: nitrosoureas (mindst 6 uger siden sidste dosis nitrosoureas før første dosis af tazemetostat)
   • Kemoterapi: ikke-cytotoksisk (f.eks. hæmmer af små molekyler) (Mindst 14 dage siden sidste dosis af ikke-cytotoksisk kemoterapi før første dosis af tazemetostat)
   • Monoklonale antistoffer (mindst 28 dage siden sidste dosis af et monoklonalt antistof før første dosis af tazemetostat)
   • Immunterapi (f.eks. tumorvaccine) Mindst 6 uger siden sidste dosis af immunterapimiddel før første dosis af tazemetostat)
   • Strålebehandling (RT) (Mindst 14 dage fra sidste lokale RT før første dosis af tazemetostat/Mindst 21 dage fra stereotaktisk strålekirurgi før første dosis af tazemetostat/Mindst 12 uger fra kraniospinal, ≥ 50 % stråling af bækken, eller total kropsbestråling før første dosis tazemetostat)
   • Hæmatopoietisk vækstfaktor (mindst 14 dage fra sidste dosis af hæmatopoietisk vækstfaktor før første dosis tazemetostat)
   • Hæmatopoietisk celletransplantation (mindst 60 dage fra infusion af hæmatopoietiske celler før første dosis af tazemetostat)

10. Har tilstrækkelig hæmatologisk (knoglemarv og koagulationsfaktorer), nyre- og leverfunktion som defineret af nedenstående kriterier:

    • Hæmatologisk (BM-funktion):

      • Hæmoglobin ≥ 8 g/dL
      • Blodplader ≥100.000/mm^3 (≥100 x 10^9/L)
      • ANC ≥1.000/mm^3 (≥1,0 x 10^9/L)

    • Hæmatologiske (koagulationsfaktorer):

      • INR/PTd ≤1,5 ​​ULN
      • PTT ≤1,5 ​​ULN
      • Fibrinogen ≥0,75 LLN

    • Nyrefunktion (kreatininclearance eller serumkreatinin):

      • Beregnet kreatininclearance ≥50 mL/min/1,73m^2
      • Serumkreatinin 6 måneder til 1 år: mandlig 0,6 mg/dL (53 µmol/L) kvinde 0,5 mg/dL (44 µmol/L)
      • Serumkreatinin 1 til < 2 år: mandlig 0,6 mg/dL (53 µmol/L) kvinde 0,6 mg/dL (53 µmol/L)
      • Serumkreatinin 2 til < 6 år: mandlig 0,8 mg/dL (71 µmol/L) kvinde 0,8 mg/dL (71 µmol/L)
      • Serum kreatinin 6 til
      • Serum kreatinin 10 til
      • Serum kreatinin 13 til
      • Serumkreatinin ≥16 år: mand 1,7 mg/dL (150 µmol/L) kvinde 1,4 mg/dL (125 µmol/L)

    • Leverfunktion:

      • Total bilirubin
      • ALT eller AST

11. For forsøgspersoner med CNS-involvering: Forsøgspersoner skal have underskud, der er stabile i minimum 14 dage før indskrivning, eller anfald, der er stabile, ikke øges i hyppighed eller sværhedsgrad og kontrolleres på nuværende anti-anfaldsmedicin(er) i minimum af 7 dage før tilmelding

    BEMÆRK: Forsøgspersoner med leptomeningeal sygdom eller hjernetumorer med positiv cerebral spinalvæskecytologi er kvalificerede til denne undersøgelse. Forsøgspersoner kan få glukokortikoider (ved stabil eller aftagende dosis) for at kontrollere CNS-symptomer før indskrivning; forsøgspersoner bør dog modtage en stabil eller aftagende dosis i mindst 7 dage før optagelse.

12. Har en afkortningsfraktion på >27% eller en udstødningsfraktion på ≥50% ved ekkokardiogram eller multi-gated optagelsesscanning og New York Heart Association Class
13. Har et QT-interval korrigeret med Fridericias formel (QTcF) ≤450 msek.
14. Er i stand til at sluge og bibeholde oralt administreret medicin og har ikke nogen ukontrolleret gastrointestinal (GI) tilstand såsom kvalme, opkastning eller diarré eller nogen klinisk signifikante GI-abnormiteter, der kan ændre absorptionen såsom malabsorptionssyndromer, arvelig fruktoseintolerans, glucose- galactosemalabsorption, saccharose-isomaltase-insufficiens eller større resektion af mave og/eller tarm BEMÆRK: Nasogastrisk og gastrostomi-indgivelse af den orale suspensionsformulering af forsøgslægemidlet er tilladt.
15. Har tilstrækkeligt tumorvæv (slides eller blokke) tilgængeligt til central bekræftende test af immunhistokemi og/eller cytogenetik/fluorescens in situ hybridisering (FISH) og/eller deoxyribonukleinsyremutationsanalyse (påkrævet for undersøgelsesadgang, men tilmelding baseret på lokale resultater)
16. Er villig og i stand til at overholde alle aspekter af protokollen som vurderet af Investigator

17. For kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder: Emnet skal:

    • Få en negativ beta-humant choriongonadotropin (β-hCG) graviditetstest på tidspunktet for screening og inden for 72 timer før planlagt første dosis af tazemetostat (urin- eller serumtest er acceptabelt, men positive urinprøver skal bekræftes med serumtest). og
    • Accepter at bruge effektiv prævention, som defineret i afsnit 8.6.11 start af screening indtil 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandling og har en mandlig partner, der bruger kondom, eller
    • Øv ægte afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med den foretrukne og sædvanlige livsstil for forsøgspersonen, se afsnit 8.6.11, eller
    • Har en mandlig partner, der er vasektomiseret med bekræftet azoospermi

18. For mandlige forsøgspersoner med en kvindelig partner i den fødedygtige alder: Emnet skal:

    • Bliv vasektomiseret eller
    • Accepter at bruge kondomer som defineret i afsnit 8.5.11 fra første dosis af tazemetostat til 3 måneder efter den sidste dosis af tazemetostat, eller
    • Har en kvindelig partner, der IKKE er i den fødedygtige alder

Kun til dosiseskalering:

For at være berettiget til tilmelding til dosisoptrapning skal et forsøgsperson opfylde ALLE følgende kriterier ud over inklusionskriterierne angivet ovenfor for alle forsøgspersoner:

1. Har evaluerbar sygdom som defineret som læsioner, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension ved radiografisk undersøgelse eller fysisk undersøgelse og andre læsioner såsom knoglelæsioner, leptomeningeal sygdom, ascites, hepatosplenomegali fra sygdom.

2. Har en af ​​følgende histologisk bekræftede tumorer: (BEMÆRK: Bevis for diagnostisk patologi af original biopsi bekræftet af et CLIA/CAP certificeret laboratorium skal være tilgængelig)

   • Rhabdoid tumor:

     • ATRT
     • MRT
     • RTK
     • Udvalgte tumorer med rhabdoide træk

   • NI1-negativ tumor:

     • Epithelioid sarkom
     • Epithelioid malign perifer nerveskedetumor
     • Ekstraskeletalt myxoid chondrosarkom
     • Myoepitelialt karcinom
     • Renal medullær carcinom
     • Andre INI1-negative maligne tumorer (f.eks. dedifferentieret chordoma) med sponsorgodkendelse
   • Synovialt sarkom med SS18-SSX omlejring (BEMÆRK: Bevis for diagnostisk patologi af original biopsi bekræftet af et CLIA/CAP certificeret laboratorium skal være tilgængelig) (Lukket for tilmelding)
3. For forsøgspersoner med ATRT, MRT, RTK eller kun udvalgte tumorer med rhabdoide træk: Følgende testresultater skal være tilgængelige: Morfologi og immunfænotypisk panel i overensstemmelse med rhabdoid tumor og tab af INI1 eller SMARCA4 bekræftet af IHC, eller Molekylær bekræftelse af tumor bi- allelisk INI1 eller SMARCA4 tab/mutation, når INI1 eller SMARCA4 IHC er tvetydig eller utilgængelig

4. Kun for forsøgspersoner med INI1 negativ tumor:

   følgende testresultater skal være tilgængelige: Morfologi og immunfænotypisk panel i overensstemmelse med INI1-negative tumorer og tab af INI1 bekræftet af IHC, eller molekylær bekræftelse af tumor bi-allel INI1 tab/mutation, når INI1 IHC er tvetydig eller utilgængelig

5. Kun for personer med synovialt sarkom:

Følgende testresultater skal være tilgængelige:

Morfologi i overensstemmelse med synovialt sarkom og cytogenetik eller FISH og/eller molekylær bekræftelse (f.eks. DNA-sekventering) af SS18-omlejring t(X;18)(p11;q11)

Dosiseskaleringskohorter er lukket for tilmelding.

Kun til dosisudvidelse:

Bemærk: For at være berettiget til tilmelding til dosisudvidelse skal et forsøgsperson opfylde ALLE følgende kriterier ud over inklusionskriterierne for ALLE emner anført ovenfor

1. Har målbar sygdom

2. Har en af ​​følgende histologisk bekræftede tumorer:

   • Kohorte 1 - ATRT (Lukket for tilmelding)
   • Kohorte 2 - MRT/RTK/udvalgte tumorer med rhabdoide træk (Lukket for tilmelding)

   • Kohorte 3 - INI-negative tumorer (Lukket for tilmelding):

     • Epithelioid sarkom
     • Epithelioid malign perifer nerveskedetumor
     • Ekstraskeletalt myxoid chondrosarkom (EMC)
     • Myoepitelialt karcinom
     • Renal medullær carcinom
     • Chordoma (dårligt differentieret eller de-differentieret)
     • Andre INI1-negative maligne tumorer (f.eks. dedifferentieret chordoma) med sponsorgodkendelse
   • Kohorte 4 - Tumortyper, der er kvalificerede til kohorte 1 til 3 eller synovialt sarkom med SS18-SSX omlejring (Lukket for tilmelding) BEMÆRK: Beviser for diagnostisk patologi af original biopsi bekræftet af en CLIA/CAP eller et andet sponsorgodkendt certificeret laboratorium skal være tilgængeligt.

3. Kun for forsøgspersoner med ATRT/MRT/RTK - hav følgende testresultater til rådighed:

   • Morfologi og immunfænotypisk panel i overensstemmelse med rhabdoid tumor, og
   • Tab af INI1 eller SMARCA4 bekræftet af IHC, eller
   • Molekylær bekræftelse af tumor biallelisk INI1 eller SMARCA4 tab/mutation, når INI1 eller SMARCA4 IHC er tvetydig eller utilgængelig

4. Kun for forsøgspersoner med INI1-negative tumorer: Følgende testresultater skal være tilgængelige:

   • Morfologi og immunfænotypisk panel i overensstemmelse med INI1-negative tumorer, og
   • Tab af INI1 bekræftet af IHC, eller
   • Molekylær bekræftelse af tumor bi-allel INI1 tab/mutation, når INI1 IHC er tvetydig eller utilgængelig

5. For forsøgspersoner med synovialt sarkom med SS18-SSX-omlejring (KUN i kohorte 4 - Lukket for tilmelding): Følgende testresultater skal være tilgængelige:

   • Morfologi i overensstemmelse med synovial sarkom, og
   • Cytogenetik eller FISH og/eller molekylær bekræftelse (f.eks. deoxyribonukleinsyre [DNA]-sekventering) af SS18-omlejring t(X;18)(p11;q11)
6. For forsøgspersoner, der skal optages i kohorte 4 (lukket for tilmelding): I stand til at sluge og beholde oralt administrerede tabletter

Ekskluderingskriterier:

1. Har tidligere været udsat for tazemetostat eller andre hæmmere af EZH2
2. Bliver aktivt behandlet for en anden samtidig malignitet eller er mindre end fem år efter afsluttet behandling for en anden malignitet
3. Har deltaget i et andet interventionelt klinisk studie og modtaget forsøgslægemiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før den planlagte første dosis af tazemetostat
4. Har haft en større operation inden for 2 uger før tilmelding BEMÆRK: Mindre operation (f.eks. mindre biopsi af ekstrakranielt sted, centralt venekateterplacering, shuntrevision) er tilladt inden for 2 uger før tilmelding.

5. Har trombocytopeni, neutropeni eller anæmi af grad ≥3 (i henhold til CTCAE 4.03-kriterier) eller en tidligere historie med myeloid malignitet, inklusive myelodysplastisk syndrom (MDS). Har abnormiteter, der vides at være forbundet med MDS (f.eks. del 5q, chr 7 abn) og MPN (f.eks. JAK2 V617F) observeret i cytogenetisk testning og DNA-sekventering.

   Bemærk: Knoglemarvsaspiration/biopsi vil blive udført efter unormal morfologivurdering af perifert blodudstrygning udført af centralt laboratorium ved screening. Cytogenetisk testning og DNA-sekventering vil blive udført efter et unormalt resultat af knoglemarvsaspirat/biopsi.

6. Har en tidligere historie med T-LBL/T-ALL.
7. Har klinisk aktiv hjertesygdom inklusive forlænget korrigeret QTcF (>450 msek.)
8. Tager i øjeblikket forbudte medicin(er) som beskrevet i afsnit 7.3.
9. Er ikke villig til at udelukke grapefrugtjuice, Sevilla-appelsiner og grapefrugt fra kosten og alle fødevarer, der indeholder disse frugter fra tidspunktet for indskrivning til studietiden
10. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk behandling
11. Er immunkompromitteret (dvs. medfødte immundefekter), herunder forsøgspersoner med kendt historie med infektion med humant immundefektvirus (HIV)
12. Har kendt historie med kronisk infektion med hepatitis B-virus (hepatitis B-overfladeantigenpositiv) eller hepatitis C-virus (påviselig HCV-RNA)
13. Har haft en symptomatisk venøs trombose inden for de 14 dage før studieindskrivningen BEMÆRK: Forsøgspersoner med en historie med dyb venetrombose 14 dage før studieindskrivningen, som er i antikoaguleringsbehandling med lavmolekylært heparin, er kvalificerede til denne undersøgelse
14. For forsøgspersoner med CNS-involvering (primær tumor eller metastatisk sygdom): Har enhver aktiv blødning eller ny intratumoral blødning af mere end punkteret størrelse på screening-MRI opnået inden for 14 dage efter påbegyndelse af studielægemidlet, eller kendt blødningsdiatese eller behandling med blodpladehæmmende eller antitrombotiske midler 15.15. Har kendt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i tazemetostat eller andre inhibitorer af EZH2 eller overfølsomhed over for Ora-sweet eller methylparaben

16. Har en ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret infektion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav 17. For kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder: Er gravid eller ammer For mandlige forsøgspersoner: Er uvillig til at overholde præventionskriterier fra tidspunktet for optagelse i undersøgelsen til mindst 30 dage efter sidste dosis af tazemetostat.