Innocuité, tolérabilité, pharmacocinétique, pharmacodynamique et efficacité des doses répétées de GSK2982772 chez les sujets atteints de psoriasis

Critère d'intégration:

• Entre 18 et 75 ans inclus, au moment de la signature du consentement éclairé.
• Sujets qui n'ont aucune condition médicale, autre que le psoriasis actif de type plaque, qui, de l'avis de l'investigateur, expose le sujet à un risque inacceptable ou interfère avec les évaluations de l'étude ou l'intégrité des données. Toutes les conditions médicales doivent être stables pendant la durée de l'étude.
• Présence de psoriasis en plaques chronique actif tel que déterminé par l'investigateur pendant au moins 6 mois (confirmé par le sujet ou le dossier médical) avant la première dose du traitement à l'étude (jour 1).
• Le sujet a des plaques de psoriasis impliquant une surface corporelle> = 3% évaluée lors du dépistage et avant l'administration du jour 1.
• Évaluation globale du médecin >=3.
• Le sujet doit accepter d'éviter une exposition prolongée à la lumière naturelle du soleil, aux lits de bronzage ou aux appareils de photothérapie pendant la durée de l'étude
• Le sujet a au moins deux plaques stables évaluées lors du dépistage et avant l'administration du jour 1 :

Les deux doivent être d'une taille appropriée (>= 3 centimètres [cm] sur 3 cm) et un dans un site adapté à la biopsie répétée, et un dans un site adapté à la notation PLSS de la lésion index.

Les deux plaques doivent avoir un score lésionnel PLSS >=2 pour la composante d'induration (modérée ou supérieure), >=1 pour l'érythème et la desquamation avec un score total >=5.

La lésion de biopsie ne doit pas être sur le visage, l'aine, le cuir chevelu, les genoux, les coudes ou sur les surfaces palmaires/plantaires des mains/pieds, et doit être protégée de la lumière naturelle avec des vêtements.

• Le sujet est naïf de tout traitement biologique pour le psoriasis, OU a déjà été exposé à un seul agent biologique anti-TNF dans le cadre d'un essai clinique antérieur. L'agent biologique anti-TNF doit avoir été arrêté plus de 8 semaines avant la visite de dépistage (12 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux à partir de la première dose).
• Un indice de masse corporelle compris entre 18,5 et 35 kilogrammes par mètre carré (kg)/m^2 (inclus).
• Sujets masculins et féminins :

Hommes : les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent se conformer aux exigences de contraception pré-spécifiées.

Femmes : une femme est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte (comme confirmé par un test de gonadotrophine chorionique humaine sérique ou urinaire négatif), n'allaite pas et est soit en potentiel non reproductif, soit en potentiel reproductif. S'il est en âge de procréer, le sujet doit accepter de suivre l'une des options répertoriées dans la liste modifiée GSK des méthodes hautement efficaces pour éviter la grossesse chez les femmes en âge de procréer à partir de 30 jours avant la première dose et jusqu'à 30 jours après la dernière dose de médicament à l'étude L'investigateur est chargé de s'assurer que les sujets comprennent comment utiliser correctement ces méthodes de contraception.

• Capable de donner un consentement éclairé signé

Critère d'exclusion:

• Sujets atteints d'arthrite psoriasique concomitante cliniquement manifeste qui reçoivent un traitement par des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie chronique (autres que les anti-inflammatoires non stéroïdiens), à en juger par l'investigateur.
• A des formes de psoriasis sans plaque (par ex. érythrodermique, en gouttes ou pustuleuse), selon le jugement de l'investigateur.
• A un psoriasis actuel d'origine médicamenteuse (par exemple, une nouvelle apparition de psoriasis ou une exacerbation due aux bêta-bloquants, aux inhibiteurs calciques ou au lithium).
• Sujet ayant des antécédents actuels de comportement d'idéation suicidaire mesuré à l'aide de l'échelle d'évaluation de la gravité du suicide de Columbia ou des antécédents de tentative de suicide.
• Une infection active ou des antécédents d'infections comme suit :

Hospitalisation pour le traitement de l'infection dans les 60 jours précédant la première dose (jour 1).

Actuellement sur tout traitement suppressif pour une infection chronique (comme le pneumocystis, le cytomégalovirus, le virus de l'herpès simplex, le zona et les mycobactéries atypiques).

Utilisation d'antibiotiques parentéraux (intraveineux ou intramusculaires) (antibactériens, antiviraux, antifongiques ou antiparasitaires) dans les 60 jours précédant la première dose.

Antécédents d'infections opportunistes dans l'année suivant le dépistage (par ex. pneumocystis jirovecii, cytomégalovirus, pneumonite, aspergillose). Cela n'inclut pas les infections pouvant survenir chez les personnes immunocompétentes, telles que les infections fongiques des ongles ou la candidose vaginale, à moins qu'elles ne soient d'une gravité inhabituelle ou de nature récurrente.

Infection récurrente ou chronique ou autre infection active qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait rendre cette étude préjudiciable au sujet.

Antécédents de tuberculose (TB), quel que soit le statut du traitement. Un test de diagnostic de tuberculose positif lors du dépistage défini comme un test QuantiFERON-TB Gold positif ou un test du point T.

Dans les cas où le test QuantiFERON ou T-spot est indéterminé, le sujet peut faire répéter le test une fois, mais il ne sera pas éligible pour l'étude à moins que le deuxième test ne soit négatif.

Dans les cas où le test QuantiFERON ou T-spot est positif, mais qu'une radiographie pulmonaire de suivi à lecture locale ne montre aucun signe de tuberculose pulmonaire actuelle ou antérieure, le sujet peut être éligible pour l'étude à la discrétion de l'investigateur et moniteur médical.

• ECG pour la fréquence cardiaque QTc > 450 millisecondes (msec) ou QTc > 480 msec chez les sujets avec bloc de branche.
• Alanine aminotransférase> 2 × limite supérieure de la normale (LSN) et bilirubine> 1,5 × LSN (la bilirubine isolée> 1,5 × LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe <35%) lors du dépistage.
• Antécédents actuels ou chroniques de maladie hépatique, ou anomalies hépatiques ou biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques).
• Maladie rénale actuelle ou antérieure ou taux de filtrat glomérulaire estimé selon l'équation de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration < 60 mL/min/1,73 m^2.
• Déficit immunitaire héréditaire ou acquis, y compris déficit en immunoglobulines.
• Une greffe d'organe majeur (p. ex., cœur, poumon, rein, foie) ou greffe de cellules souches hématopoïétiques/moelle.
• Une intervention chirurgicale planifiée qui, de l'avis de l'investigateur, rend le sujet inadapté à l'étude.
• Antécédents de tumeur maligne au cours des 5 dernières années, à l'exception des cancers de la peau traités de manière adéquate (carcinome basocellulaire ou épidermoïde) ou du carcinome in situ du col de l'utérus qui a été entièrement traité et ne présente aucun signe de récidive.
• Antécédents de cicatrisation hypertrophique ou de formation de chéloïdes, ou allergie connue à la lidocaïne ou à d'autres anesthésiques locaux.
• Le sujet a reçu un traitement avec les thérapies spécifiées répertoriées dans le protocole, ou des modifications de ces traitements, dans le délai spécifié.

D'autres médicaments (y compris les vitamines, les suppléments à base de plantes et diététiques) seront examinés au cas par cas et seront autorisés si, de l'avis de l'investigateur, le médicament n'interférera pas avec les procédures de l'étude ou ne compromettra pas la sécurité du sujet.

• Antécédents d'abus d'alcool ou de drogues qui interféreraient avec la capacité de se conformer à l'étude.
• Le sujet a l'intention de prendre un bain de soleil ou d'utiliser un appareil de bronzage (lit de bronzage ou solarium) dans les 14 jours précédant le jour 1 et jusqu'à la fin de la visite de suivi (jour 112).
• Antécédents de sensibilité à l'un des traitements à l'étude, ou à leurs composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, contre-indique leur participation.
• A reçu un vaccin vivant ou atténué dans les 30 jours suivant la randomisation OU prévoit de recevoir une vaccination pendant l'étude jusqu'à la fin de la visite de suivi.
• Le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux avant la première dose du médicament à l'étude, ou prévoit de participer à un autre essai clinique en même temps que de participer à cet essai clinique. Les sujets qui ont été randomisés dans la cohorte 1 ne sont pas éligibles pour être re-randomisés dans la cohorte 2.
• Hémoglobine <11 g/décilitre (dL) ; hématocrite <30 %, numération leucocytaire =<3 000/millimètre (mm)^3 (<=3,0×10^9/L) ; numération plaquettaire <=100 000/microlitre (µL) (<=100 × 10^9/L) ; nombre absolu de neutrophiles <= 1,5 × 10 ^ 9 / L lors de la visite de dépistage.
• Présence d'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), résultat positif du test d'anticorps anti-hépatite C lors du dépistage ou dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude. Étant donné que le potentiel et l'ampleur de l'immunosuppression avec ce composé sont inconnus, les sujets présentant la présence d'anticorps anti-hépatite B (HBcAb) doivent être exclus. Les sujets positifs pour HBsAg et/ou positifs pour anti-HBcAb (quel que soit le statut des anticorps anti-HBs) sont exclus.
• Une sérologie positive pour le virus de l'immunodéficience humaine 1 ou 2 lors du dépistage.
• Lorsque la participation à l'étude entraînerait un don de sang ou de produits sanguins de plus de 500 ml dans les 3 mois.
• Exposition à plus de 4 médicaments expérimentaux dans les 12 mois précédant le premier jour d'administration