Безопасность, переносимость, фармакокинетика, фармакодинамика и эффективность повторных доз GSK2982772 у субъектов с псориазом

Критерии включения:

• Возраст от 18 до 75 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
• Субъекты, у которых нет каких-либо заболеваний, кроме активного бляшечного псориаза, которые, по мнению исследователя, подвергают субъекта неприемлемому риску или мешают оценке исследования или целостности данных. Все медицинские условия должны быть стабильными на протяжении всего исследования.
• Наличие активного хронического бляшечного псориаза по определению исследователя в течение как минимум 6 месяцев (подтверждено субъектом или медицинской картой) до первой дозы исследуемого препарата (день 1).
• Субъект имеет псориатические бляшки с площадью поверхности тела >=3%, оцененные при скрининге и до введения дозы в 1-й день.
• Общая оценка врача >=3.
• Субъект должен согласиться избегать длительного воздействия естественного солнечного света, соляриев или фототерапевтических устройств на время исследования.
• Субъект имеет по крайней мере две стабильные бляшки, оцененные при скрининге и перед введением дозы в День 1:

Оба должны быть подходящего размера (>=3 сантиметра [см] на 3 см) и один в месте, подходящем для повторной биопсии, и один в месте, подходящем для индексного поражения PLSS.

Обе бляшки должны иметь оценку поражения по шкале PLSS >=2 для компонента уплотнения (умеренной или выше), >=1 для эритемы и шелушения с общей суммой баллов >=5.

Биопсия не должна быть на лице, в паху, волосистой части головы, коленях, локтях или на ладонной/подошвенной поверхности рук/ступней и должна быть защищена одеждой от естественного света.

• Субъект не подвергался никакой биологической терапии псориаза, ИЛИ ранее подвергался воздействию одного биологического агента против TNF в контексте предыдущего клинического испытания. Прием биологического агента против TNF должен быть прекращен более чем за 8 недель до визита для скрининга (12 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше после первой дозы).
• Индекс массы тела в пределах 18,5-35 кг на квадратный метр (кг)/м^2 (включительно).
• Мужские и женские предметы:

Мужчины: Субъекты мужского пола с партнершами-женщинами детородного возраста должны соблюдать предварительно определенные требования к контрацепции.

Женщины: женщина имеет право участвовать, если она не беременна (что подтверждается отрицательным результатом теста на хорионический гонадотропин человека в сыворотке или моче), не кормит грудью и не имеет репродуктивного или репродуктивного потенциала. Если субъект имеет репродуктивный потенциал, то субъект должен согласиться следовать одному из вариантов, перечисленных в Модифицированном перечне высокоэффективных методов GSK для предотвращения беременности у женщин с репродуктивным потенциалом, за 30 дней до первой дозы и до 30 дней после последней дозы. исследуемый препарат Исследователь несет ответственность за то, чтобы испытуемые понимали, как правильно использовать эти методы контрацепции.

• Способен дать подписанное информированное согласие

Критерий исключения:

• Субъекты с клинически явным сопутствующим псориатическим артритом, получающие терапию антиревматическими препаратами, модифицирующими хроническое заболевание (кроме нестероидных противовоспалительных препаратов), по оценке исследователя.
• Имеет небляшечные формы псориаза (например, эритродермический, каплевидный или пустулезный), по оценке исследователя.
• Имеет текущий медикаментозный псориаз (например, новое начало псориаза или обострение от бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов или лития).
• Субъект с текущей историей поведения с суицидальными мыслями, измеренным с использованием шкалы оценки серьезности самоубийств Колумбийского университета, или с попытками самоубийства в анамнезе.
• Активная инфекция или история инфекций следующим образом:

Госпитализация для лечения инфекции в течение 60 дней до первой дозы (день 1).

В настоящее время проводится любая супрессивная терапия хронических инфекций (таких как пневмоцистная, цитомегаловирусная, вирус простого герпеса, опоясывающий герпес и атипичные микобактерии).

Использование парентеральных (внутривенных или внутримышечных) антибиотиков (антибактериальных, противовирусных, противогрибковых или противопаразитарных средств) в течение 60 дней до первой дозы.

Наличие в анамнезе оппортунистических инфекций в течение 1 года после скрининга (например, pneumocystis jirovecii, цитомегаловирус, пневмонит, аспергиллез). Сюда не входят инфекции, которые могут возникать у иммунокомпетентных лиц, такие как грибковые инфекции ногтей или вагинальный кандидоз, за ​​исключением случаев необычной тяжести или рецидивирующего характера.

Рецидивирующая или хроническая инфекция или другая активная инфекция, которая, по мнению исследователя, может нанести ущерб субъекту в данном исследовании.

История туберкулеза (ТБ), независимо от статуса лечения. Положительный диагностический тест на туберкулез при скрининге определяется как положительный тест QuantiFERON-TB Gold или тест T-spot.

В случаях, когда результаты теста QuantiFERON или T-spot неопределенны, субъекту может быть проведен повторный тест один раз, но он не будет допущен к участию в исследовании, если второй тест не будет отрицательным.

В случаях, когда тест QuantiFERON или тест T-spot положителен, но последующая рентгенограмма органов грудной клетки не показывает признаков текущего или предшествующего туберкулеза легких, субъект может быть допущен к участию в исследовании по усмотрению исследователя и медицинский монитор.

• ЭКГ для частоты сердечных сокращений QTc> 450 миллисекунд (мс) или QTc> 480 мс у субъектов с блокадой ножки пучка Гиса.
• Аланинаминотрансфераза >2×верхняя граница нормы (ВГН) и билирубин >1,5×ВГН (выделенный билирубин >1,5×ВГН допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%) при скрининге.
• Текущее или хроническое заболевание печени или известные нарушения функции печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре).
• Болезнь почек в настоящее время или в анамнезе или расчетная скорость клубочковой фильтрации по эпидемиологическому уравнению хронической болезни почек <60 мл/мин/1,73 м^2.
• Наследственный или приобретенный иммунодефицит, в том числе дефицит иммуноглобулина.
• Трансплантация крупных органов (например, сердца, легких, почек, печени) или трансплантация гемопоэтических стволовых клеток/мозгового мозга.
• Запланированная хирургическая процедура, которая, по мнению исследователя, делает субъекта непригодным для исследования.
• Злокачественное новообразование в анамнезе в течение последних 5 лет, за исключением адекватно леченного рака кожи (базально- или плоскоклеточного рака) или рака in situ шейки матки, который был полностью вылечен и не имеет признаков рецидива.
• Гипертрофические рубцы или келоиды в анамнезе или известная аллергия на лидокаин или другие местные анестетики.
• Субъект получил лечение с использованием указанных методов лечения, перечисленных в протоколе, или изменений в этих методах лечения в течение указанного периода времени.

Другие лекарства (включая витамины, травяные и пищевые добавки) будут рассматриваться в каждом конкретном случае и будут разрешены, если, по мнению исследователя, лекарство не будет мешать процедурам исследования или не поставит под угрозу безопасность субъекта.

• История злоупотребления алкоголем или наркотиками, которые могут помешать возможности пройти исследование.
• Субъект намеревается загорать или использовать солярий (солярий или солярий) в течение 14 дней до дня 1 и до завершения последующего визита (день 112).
• Наличие в анамнезе чувствительности к любому из исследуемых препаратов или его компонентов, наличие в анамнезе лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, является противопоказанием для их участия.
• Получили живую или аттенуированную вакцину в течение 30 дней после рандомизации ИЛИ планируют вакцинацию во время исследования до завершения контрольного визита.
• Субъект участвовал в клиническом испытании и получил исследуемый продукт в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше до первой дозы исследуемого препарата, или планирует принять участие в другом клиническом испытании одновременно с участием в это клиническое испытание. Субъекты, которые были рандомизированы в когорту 1, не могут быть повторно рандомизированы в когорту 2.
• гемоглобин <11 г/дл; гематокрит <30%, количество лейкоцитов = <3000/миллиметр (мм)^3 (<=3,0×10^9/л); количество тромбоцитов <=100 000/мкл (мкл) (<=100 × 10^9/л); абсолютное количество нейтрофилов <=1,5×10^9/л при скрининговом визите.
• Наличие поверхностного антигена гепатита В (HBsAg), положительный результат теста на антитела к гепатиту С при скрининге или в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата. Поскольку потенциал и степень иммуносупрессии с помощью этого соединения неизвестны, следует исключить субъектов с наличием ядерных антител к гепатиту В (HBcAb). Субъекты с положительным результатом на HBsAg и/или с положительным результатом на анти-HBcAb (независимо от наличия антител к HBs) исключаются.
• Положительная серология на вирус иммунодефицита человека 1 или 2 при скрининге.
• Если участие в исследовании приведет к сдаче крови или продуктов крови в объеме более 500 мл в течение 3 месяцев.
• Воздействие более 4 исследуемых лекарственных средств в течение 12 месяцев до первого дня приема