Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Wirksamkeit wiederholter Dosen von GSK2982772 bei Patienten mit Psoriasis

Einschlusskriterien:

• Zwischen 18 und einschließlich 75 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Probanden, die außer aktiver Psoriasis vom Plaque-Typ keine anderen Erkrankungen haben, die nach Ansicht des Prüfarztes den Probanden einem unannehmbaren Risiko aussetzen oder die Studienbewertungen oder die Integrität der Daten beeinträchtigen. Alle medizinischen Bedingungen müssen für die Dauer der Studie stabil sein.
• Vorhandensein einer aktiven chronischen Psoriasis vom Plaque-Typ, wie vom Prüfarzt für mindestens 6 Monate festgestellt (bestätigt durch den Probanden oder die Krankenakte) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (Tag 1).
• Das Subjekt hat Psoriasis-Plaques mit einer Körperoberfläche von >= 3 %, die beim Screening und vor der Verabreichung an Tag 1 bewertet wurden.
• Globale Beurteilung des Arztes >=3.
• Der Proband muss zustimmen, für die Dauer der Studie eine längere Exposition gegenüber natürlichem Sonnenlicht, Solarien oder Phototherapiegeräten zu vermeiden
• Das Subjekt hat mindestens zwei stabile Plaques, die beim Screening und vor der Verabreichung an Tag 1 bewertet wurden:

Beide müssen eine geeignete Größe haben (>=3 Zentimeter [cm] x 3 cm) und eine an einer Stelle, die für eine Wiederholungsbiopsie geeignet ist, und eine an einer Stelle, die für die PLSS-Bewertung von Indexläsionen geeignet ist.

Beide Plaques müssen einen PLSS-Läsions-Score >=2 für die Indurationskomponente (mäßig oder höher), >=1 für Erythem und Schuppung mit einem Gesamtscore von >=5 aufweisen.

Die Biopsie-Läsion darf sich nicht im Gesicht, in der Leiste, auf der Kopfhaut, an den Knien, Ellbogen oder auf den palmaren/plantaren Oberflächen der Hände/Füße befinden und muss durch Kleidung vor natürlichem Licht geschützt werden.

• Der Proband ist naiv gegenüber biologischen Therapien für Psoriasis, ODER hatte zuvor im Zusammenhang mit einer früheren klinischen Studie eine Exposition gegenüber einem einzelnen biologischen Anti-TNF-Mittel. Das biologische Anti-TNF-Mittel muss mehr als 8 Wochen vor dem Screening-Besuch abgesetzt worden sein (12 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum ab der ersten Dosis länger ist).
• Ein Body-Mass-Index im Bereich von 18,5–35 Kilogramm pro Quadratmeter (kg)/m^2 (einschließlich).
• Männliche und weibliche Fächer:

Männer: Männliche Probanden mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter müssen die vorab festgelegten Verhütungsvorschriften einhalten.

Frauen: Eine weibliche Person ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (wie durch einen negativen Human-Choriongonadotropin-Test im Serum oder Urin bestätigt), nicht stillt und entweder ein nicht reproduktives Potenzial oder ein reproduktives Potenzial hat. Wenn das reproduktive Potenzial vorhanden ist, sollte sich das Subjekt bereit erklären, eine der Optionen zu befolgen, die in der modifizierten GSK-Liste hochwirksamer Methoden zur Vermeidung einer Schwangerschaft bei Frauen im reproduktiven Potenzial ab 30 Tagen vor der ersten Dosis und bis 30 Tage nach der letzten Dosis von aufgeführt sind Studienmedikation Der Prüfarzt ist dafür verantwortlich sicherzustellen, dass die Probanden verstehen, wie diese Verhütungsmethoden richtig anzuwenden sind.

• Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben

Ausschlusskriterien:

• Probanden mit klinisch offenkundiger gleichzeitiger Psoriasis-Arthritis, die eine chronische krankheitsmodifizierende antirheumatische Medikation erhalten (andere als nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente), wie vom Ermittler beurteilt.
• Hat nicht-Plaque-Formen der Psoriasis (z. erythrodermisch, guttatös oder pustulös), wie vom Prüfarzt beurteilt.
• Hat aktuelle arzneimittelinduzierte Psoriasis (z. B. ein neues Auftreten von Psoriasis oder eine Exazerbation durch Betablocker, Kalziumkanalblocker oder Lithium).
• Subjekt mit aktuellem Suizidgedankenverhalten in der Vorgeschichte, gemessen anhand der Columbia Suicide Severity Rating Scale oder einer Vorgeschichte von Selbstmordversuchen.
• Eine aktive Infektion oder eine Vorgeschichte von Infektionen wie folgt:

Krankenhausaufenthalt zur Behandlung einer Infektion innerhalb von 60 Tagen vor der ersten Dosis (Tag 1).

Derzeit unter jeder unterdrückenden Therapie einer chronischen Infektion (z. B. Pneumocystis, Cytomegalovirus, Herpes-simplex-Virus, Herpes zoster und atypische Mykobakterien).

Anwendung von parenteralen (intravenösen oder intramuskulären) Antibiotika (antibakterielle, antivirale, antimykotische oder antiparasitäre Mittel) innerhalb von 60 Tagen vor der ersten Dosis.

Opportunistische Infektionen in der Vorgeschichte innerhalb von 1 Jahr nach dem Screening (z. Pneumocystis jirovecii, Cytomegalovirus, Pneumonitis, Aspergillose). Dies gilt nicht für Infektionen, die bei immunkompetenten Personen auftreten können, wie z. B. Nagelpilzinfektionen oder vaginale Candidiasis, es sei denn, sie sind von ungewöhnlichem Schweregrad oder wiederkehrender Natur.

Wiederkehrende oder chronische Infektion oder andere aktive Infektion, die nach Meinung des Prüfarztes dazu führen könnte, dass diese Studie für den Probanden schädlich ist.

Vorgeschichte von Tuberkulose (TB), unabhängig vom Behandlungsstatus. Ein positiver diagnostischer TB-Test beim Screening, definiert als positiver QuantiFERON-TB-Gold-Test oder T-Spot-Test.

In Fällen, in denen der QuantiFERON- oder T-Punkt-Test unbestimmt ist, kann der Proband den Test einmal wiederholen lassen, aber er ist nicht für die Studie geeignet, es sei denn, der zweite Test ist negativ.

In Fällen, in denen der QuantiFERON- oder T-Spot-Test positiv ist, aber eine lokal abgelesene Nachsorge-Röntgenaufnahme des Brustkorbs keinen Hinweis auf eine aktuelle oder frühere Lungentuberkulose zeigt, kann der Proband nach Ermessen des Prüfarztes für die Studie in Frage kommen und medizinischer Monitor.

• EKG für Herzfrequenz QTc >450 Millisekunden (ms) oder QTc >480 ms bei Probanden mit Schenkelblock.
• Alaninaminotransferase > 2 × obere Grenze des Normalwerts (ULN) und Bilirubin > 1,5 × ULN (isoliertes Bilirubin > 1,5 × ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin < 35 %) beim Screening.
• Aktuelle oder chronische Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).
• Aktuelle oder Vorgeschichte einer Nierenerkrankung oder geschätzte glomeruläre Filtratrate gemäß Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-Gleichung <60 ml/min/1,73 m^2.
• Erbliche oder erworbene Immunschwächekrankheit, einschließlich Immunglobulinmangel.
• Eine große Organtransplantation (z. B. Herz, Lunge, Niere, Leber) oder eine hämatopoetische Stammzell-/Marktransplantation.
• Ein geplanter chirurgischer Eingriff, der den Probanden nach Ansicht des Prüfarztes für die Studie ungeeignet macht.
• Bösartige Neubildung in der Anamnese innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Hautkrebs (Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom) oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, das vollständig behandelt wurde und keinen Hinweis auf ein Wiederauftreten zeigt.
• Hypertrophe Narbenbildung oder Keloidbildung in der Vorgeschichte oder bekannte Allergie gegen Lidocain oder andere Lokalanästhetika.
• Das Subjekt hat innerhalb des angegebenen Zeitrahmens eine Behandlung mit den im Protokoll aufgeführten spezifischen Therapien oder Änderungen an diesen Behandlungen erhalten.

Andere Medikamente (einschließlich Vitamine, Kräuter- und Nahrungsergänzungsmittel) werden von Fall zu Fall in Betracht gezogen und sind zulässig, wenn das Medikament nach Meinung des Prüfarztes die Studienverfahren nicht beeinträchtigt oder die Sicherheit der Probanden beeinträchtigt.

• Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch, der die Fähigkeit zur Einhaltung der Studie beeinträchtigen würde.
• Das Subjekt beabsichtigt, innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 und bis zum Abschluss des Nachsorgebesuchs (Tag 112) ein Sonnenbad zu nehmen oder ein Bräunungsgerät (Sonnenbank oder Solarium) zu verwenden.
• Vorgeschichte der Empfindlichkeit gegenüber einer der Studienbehandlungen oder Komponenten davon oder eine Vorgeschichte von Medikamenten oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder medizinischen Monitors ihre Teilnahme kontraindizieren.
• Innerhalb von 30 Tagen nach der Randomisierung einen Lebend- oder attenuierten Impfstoff erhalten ODER planen, während der Studie bis zum Abschluss des Nachsorgebesuchs eine Impfung zu erhalten.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor der ersten Dosis der Studienmedikation ein Prüfpräparat erhalten oder plant, gleichzeitig mit der Teilnahme an einer anderen klinischen Studie teilzunehmen diese klinische Studie. Patienten, die in Kohorte 1 randomisiert wurden, können nicht erneut in Kohorte 2 randomisiert werden.
• Hämoglobin < 11 g/Deziliter (dL); Hämatokrit <30 %, Leukozytenzahl =<3.000/Millimeter (mm)^3 (<=3,0×10^9/L); Thrombozytenzahl <=100.000/Mikroliter (µL) (<=100 × 10^9/L); absolute Neutrophilenzahl <= 1,5 × 10 ^ 9 / l beim Screening-Besuch.
• Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), positives Hepatitis-C-Antikörpertestergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Da Potenzial und Ausmaß der Immunsuppression mit dieser Verbindung unbekannt sind, sollten Personen mit Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern (HBcAb) ausgeschlossen werden. Probanden, die positiv für HBsAg und/oder positiv für Anti-HBcAb sind (unabhängig vom Anti-HBs-Antikörperstatus), sind ausgeschlossen.
• Eine positive Serologie für das humane Immundefizienzvirus 1 oder 2 beim Screening.
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb von 3 Monaten zu einer Spende von Blut oder Blutprodukten von mehr als 500 ml führen würde.
• Exposition gegenüber mehr als 4 Prüfpräparaten innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Verabreichungstag