Bezpieczeństwo, tolerancja, farmakokinetyka, farmakodynamika i skuteczność powtarzanych dawek GSK2982772 u pacjentów z łuszczycą

Kryteria przyjęcia:

• Między 18 a 75 rokiem życia włącznie, w chwili podpisania świadomej zgody.
• Osoby, które nie cierpią na żadne schorzenia inne niż aktywna łuszczyca plackowata, które w opinii badacza narażają osobę na niedopuszczalne ryzyko lub zakłócają ocenę badania lub integralność danych. Wszystkie warunki medyczne muszą być stabilne przez cały czas trwania badania.
• Obecność aktywnej przewlekłej łuszczycy plackowatej, stwierdzonej przez Badacza, przez co najmniej 6 miesięcy (potwierdzone przez pacjenta lub dokumentację medyczną) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (Dzień 1).
• U osobnika występują blaszki łuszczycowe obejmujące pole powierzchni ciała >=3% ocenione podczas badania przesiewowego i przed dawkowaniem w dniu 1.
• Ogólna ocena lekarska >=3.
• Uczestnik musi wyrazić zgodę na unikanie długotrwałej ekspozycji na naturalne światło słoneczne, solarium lub urządzenia do fototerapii podczas trwania badania
• Pacjent ma co najmniej dwie stabilne łysinki ocenione podczas badania przesiewowego i przed podaniem dawki w dniu 1:

Oba muszą mieć odpowiednią wielkość (>= 3 centymetry [cm] na 3 cm) i jedno w miejscu odpowiednim do powtórnej biopsji, a drugie w miejscu odpowiednim do oceny zmiany PLSS w indeksie.

Obie blaszki muszą mieć wynik zmiany PLSS >=2 dla komponentu stwardnienia (umiarkowany lub wyższy), >=1 dla rumienia i skalowania z łącznym wynikiem >=5.

Zmiany biopsyjne nie mogą znajdować się na twarzy, pachwinach, skórze głowy, kolanach, łokciach ani na powierzchni dłoniowej/podeszwowej dłoni/stopy i muszą być osłonięte ubraniem przed naturalnym światłem.

• Pacjent nie stosował wcześniej żadnych terapii biologicznych łuszczycy LUB miał wcześniej kontakt z pojedynczym środkiem biologicznym anty-TNF w kontekście wcześniejszego badania klinicznego. Czynnik biologiczny anty-TNF musiał zostać odstawiony na więcej niż 8 tygodni przed wizytą przesiewową (12 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy od pierwszej dawki).
• Wskaźnik masy ciała w przedziale 18,5-35 kilogramów na metr kwadratowy (kg)/m^2 (włącznie).
• Osoby płci męskiej i żeńskiej:

Mężczyźni: mężczyźni, których partnerki mogą zajść w ciążę, muszą przestrzegać określonych wcześniej wymagań dotyczących antykoncepcji.

Kobiety: Kobieta kwalifikuje się do udziału, jeśli nie jest w ciąży (co zostało potwierdzone ujemnym wynikiem testu gonadotropiny kosmówkowej w surowicy lub moczu), nie karmi piersią i nie ma potencjału rozrodczego lub potencjału rozrodczego. Jeśli pacjent ma potencjał rozrodczy, pacjent powinien wyrazić zgodę na zastosowanie jednej z opcji wymienionych na zmodyfikowanej przez GSK liście wysoce skutecznych metod unikania ciąży u kobiet w wieku rozrodczym od 30 dni przed pierwszą dawką i do 30 dni po ostatniej dawce badany lek Badacz jest odpowiedzialny za upewnienie się, że osoby badane rozumieją, jak prawidłowo stosować te metody antykoncepcji.

• Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z klinicznie jawnym współistniejącym łuszczycowym zapaleniem stawów, którzy otrzymują terapię lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby przewlekłej (innymi niż niesteroidowe leki przeciwzapalne), według oceny badacza.
• Ma niepłytkowe formy łuszczycy (np. erytrodermia, krostkowa lub krostkowa), według oceny badacza.
• Choruje na łuszczycę polekową (np. nowy początek łuszczycy lub zaostrzenie po zastosowaniu beta-adrenolityków, blokerów kanałów wapniowych lub litu).
• Osoba z aktualną historią zachowań związanych z myślami samobójczymi mierzonymi za pomocą Skali Oceny Nasilenia Samobójstw firmy Columbia lub historią prób samobójczych.
• Aktywna infekcja lub historia infekcji w następujący sposób:

Hospitalizacja w celu leczenia infekcji w ciągu 60 dni przed podaniem pierwszej dawki (Dzień 1.).

Obecnie w trakcie jakiejkolwiek terapii supresyjnej na przewlekłe infekcje (takie jak pneumocystis, wirus cytomegalii, wirus opryszczki pospolitej, półpasiec i atypowe prątki).

Stosowanie pozajelitowych (dożylnych lub domięśniowych) antybiotyków (leków przeciwbakteryjnych, przeciwwirusowych, przeciwgrzybiczych lub przeciwpasożytniczych) w ciągu 60 dni przed podaniem pierwszej dawki.

Historia zakażeń oportunistycznych w ciągu 1 roku od badania przesiewowego (np. pneumocystis jirovecii, wirus cytomegalii, zapalenie płuc, aspergiloza). Nie obejmuje to infekcji, które mogą wystąpić u osób z prawidłową odpornością, takich jak grzybicze infekcje paznokci lub kandydoza pochwy, chyba że mają one niezwykłą ostrość lub nawracający charakter.

Nawracająca lub przewlekła infekcja lub inna aktywna infekcja, która w opinii badacza może spowodować, że badanie będzie szkodliwe dla badanego.

Historia gruźlicy (TB), niezależnie od statusu leczenia. Dodatni test diagnostyczny gruźlicy podczas badania przesiewowego zdefiniowany jako pozytywny test QuantiFERON-TB Gold lub test punktu T.

W przypadkach, gdy test QuantiFERON lub testu T-spot jest nieokreślony, pacjent może powtórzyć test jeden raz, ale nie zostanie zakwalifikowany do badania, chyba że drugi test będzie ujemny.

W przypadkach, gdy wynik testu QuantiFERON lub testu punktu T jest pozytywny, ale wykonane lokalnie kontrolne zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej nie wykazuje dowodów na obecną lub przebytą gruźlicę płuc, pacjent może zostać zakwalifikowany do badania według uznania Badacza i monitor medyczny.

• EKG dla częstości akcji serca QTc >450 milisekund (ms) lub QTc >480 ms u osób z blokiem odnogi pęczka Hisa.
• Aminotransferaza alaninowa >2 × górna granica normy (GGN) i bilirubina >1,5 × GGN (izolowana bilirubina >1,5 × GGN jest dopuszczalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia <35%) podczas badania przesiewowego.
• Obecna lub przewlekła historia chorób wątroby lub znanych nieprawidłowości wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub bezobjawowych kamieni żółciowych).
• Obecna lub przebyta choroba nerek lub szacowany wskaźnik przesączu kłębuszkowego na podstawie epidemiologii przewlekłej choroby nerek Równanie współpracy <60 ml/min/1,73 m^2.
• Dziedziczny lub nabyty niedobór odporności, w tym niedobór immunoglobulin.
• Przeszczep dużego narządu (np. serca, płuc, nerki, wątroby) lub przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych/szpiku.
• Zaplanowana procedura chirurgiczna, która w opinii badacza sprawia, że ​​osoba badana nie nadaje się do badania.
• Nowotwór złośliwy w wywiadzie w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonych raków skóry (rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy) lub raka in situ szyjki macicy, które zostały w pełni wyleczone i nie wykazują cech nawrotu.
• Historia hipertroficznych blizn lub powstawania bliznowców lub znana alergia na lidokainę lub inne miejscowe środki znieczulające.
• Pacjent otrzymał leczenie określonymi terapiami wymienionymi w protokole lub zmiany w tych terapiach w określonych ramach czasowych.

Inne leki (w tym witaminy, zioła i suplementy diety) będą rozpatrywane indywidualnie dla każdego przypadku i będą dozwolone, jeśli w opinii badacza lek nie zakłóci procedur badania ani nie zagrozi bezpieczeństwu uczestników.

• Historia nadużywania alkoholu lub narkotyków, która mogłaby zakłócić zdolność do przestrzegania badania.
• Uczestnik zamierza opalać się lub korzystać z urządzenia do opalania (łóżka do opalania lub solarium) w ciągu 14 dni przed Dniem 1 i do zakończenia wizyty kontrolnej (Dzień 112).
• Historia wrażliwości na którąkolwiek z badanych terapii lub ich składników lub historia alergii na lek lub inną alergię, która w opinii Badacza lub Monitora Medycznego jest przeciwwskazaniem do ich udziału.
• Otrzymał żywą lub atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni od randomizacji LUB planuje otrzymać szczepienie podczas badania do czasu zakończenia wizyty kontrolnej.
• Uczestnik brał udział w badaniu klinicznym i otrzymał badany produkt w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, lub planuje wziąć udział w innym badaniu klinicznym jednocześnie z udziałem w to badanie kliniczne. Pacjenci, którzy zostali losowo przydzieleni do Kohorty 1, nie kwalifikują się do ponownego losowego przydzielenia do Kohorty 2.
• Hemoglobina <11 g/dl (dl); hematokryt <30%, liczba krwinek białych =<3000/milimetr (mm)^3 (<=3,0×10^9/L); liczba płytek krwi <=100 000/mikrolitr (µl) (<=100 × 10^9/l); bezwzględna liczba neutrofili <=1,5×10^9/L podczas wizyty przesiewowej.
• Obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C podczas badania przesiewowego lub w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Ponieważ potencjalne i nasilenie immunosupresji tego związku nie są znane, pacjentów z obecnością przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBcAb) należy wykluczyć. Osoby z dodatnim wynikiem HBsAg i/lub anty-HBcAb (niezależnie od statusu przeciwciał anty-HBs) są wykluczone.
• Dodatnia serologia w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności 1 lub 2 podczas badania przesiewowego.
• Jeżeli udział w badaniu skutkowałby oddaniem krwi lub produktów krwiopochodnych w ilości przekraczającej 500 ml w ciągu 3 miesięcy.
• Ekspozycja na więcej niż 4 badane produkty lecznicze w ciągu 12 miesięcy przed pierwszym dniem podania dawki