Seguridad, tolerabilidad, farmacocinética, farmacodinámica y eficacia de dosis repetidas de GSK2982772 en sujetos con psoriasis

Criterios de inclusión:

• Entre 18 y 75 años de edad inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
• Sujetos que no tengan ninguna afección médica, aparte de la psoriasis en placas activa, que, en opinión del investigador, ponga al sujeto en un riesgo inaceptable o interfiera con las evaluaciones del estudio o la integridad de los datos. Todas las condiciones médicas deben ser estables durante la duración del estudio.
• Presencia de psoriasis en placas crónica activa según lo determinado por el investigador durante al menos 6 meses (confirmado por el sujeto o registro médico) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio (Día 1).
• El sujeto tiene placas de psoriasis que involucran un área de superficie corporal >=3 % evaluada en la selección y antes de la dosificación en el día 1.
• Evaluación global del médico >=3.
• El sujeto debe aceptar evitar la exposición prolongada a la luz solar natural, camas de bronceado o dispositivos de fototerapia durante la duración del estudio.
• El sujeto tiene al menos dos placas estables evaluadas en la selección y antes de la dosificación en el Día 1:

Ambos deben tener un tamaño adecuado (>= 3 centímetros [cm] por 3 cm) y uno en un sitio adecuado para repetir la biopsia, y uno en un sitio adecuado para la puntuación PLSS de la lesión índice.

Ambas placas deben tener una puntuación lesional PLSS >=2 para el componente de induración (moderada o superior), >=1 para eritema y descamación con una puntuación total de >=5.

La lesión de la biopsia no debe estar en la cara, la ingle, el cuero cabelludo, las rodillas, los codos ni en las superficies palmar/plantar de las manos/pies, y debe protegerse de la luz natural con ropa.

• El sujeto no ha recibido ninguna terapia biológica para la psoriasis O ha estado expuesto previamente a un solo agente biológico anti-TNF en el contexto de un ensayo clínico anterior. El agente biológico anti-TNF debe haber sido descontinuado más de 8 semanas antes de la visita de selección (12 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más largo desde la primera dosis).
• Un índice de masa corporal dentro del rango de 18,5 a 35 kilogramos por metro cuadrado (kg)/m^2 (incluido).
• Sujetos masculinos y femeninos:

Varones: Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben cumplir con los requisitos de anticoncepción preespecificados.

Mujeres: una mujer es elegible para participar si no está embarazada (confirmado por una prueba negativa de gonadotropina coriónica humana en suero u orina), no está amamantando y tiene potencial reproductivo o no reproductivo. Si tiene potencial reproductivo, entonces el sujeto debe aceptar seguir una de las opciones enumeradas en la Lista modificada de métodos altamente efectivos para evitar el embarazo en mujeres con potencial reproductivo de GSK desde 30 días antes de la primera dosis y hasta 30 días después de la última dosis de medicación del estudio El investigador es responsable de garantizar que los sujetos entiendan cómo utilizar correctamente estos métodos anticonceptivos.

• Capaz de dar consentimiento informado firmado

Criterio de exclusión:

• Sujetos con artritis psoriásica concurrente clínicamente manifiesta que están recibiendo terapia con medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad crónica (que no sea un fármaco antiinflamatorio no esteroideo), según lo juzgue el investigador.
• Tiene formas de psoriasis sin placas (p. eritrodérmica, guttata o pustular), a juicio del investigador.
• Tiene psoriasis actual inducida por fármacos (p. ej., una nueva aparición de psoriasis o una exacerbación de los bloqueadores beta, bloqueadores de los canales de calcio o litio).
• Sujeto con antecedentes actuales de Comportamiento de Ideación Suicida medido utilizando la Escala de Calificación de Gravedad del Suicidio de Columbia o antecedentes de intento de suicidio.
• Una infección activa, o un historial de infecciones de la siguiente manera:

Hospitalización para el tratamiento de la infección dentro de los 60 días anteriores a la primera dosis (Día 1).

Actualmente en cualquier terapia de supresión para una infección crónica (como pneumocystis, citomegalovirus, virus del herpes simple, herpes zoster y micobacterias atípicas).

Uso de antibióticos parenterales (intravenosos o intramusculares) (antibacterianos, antivirales, antifúngicos o agentes antiparasitarios) dentro de los 60 días anteriores a la primera dosis.

Antecedentes de infecciones oportunistas en el año anterior a la selección (p. pneumocystis jirovecii, citomegalovirus, neumonitis, aspergilosis). Esto no incluye infecciones que pueden ocurrir en personas inmunocompetentes, como infecciones por hongos en las uñas o candidiasis vaginal, a menos que sea de una gravedad inusual o de naturaleza recurrente.

Infección recurrente o crónica u otra infección activa que, en opinión del Investigador, podría causar que este estudio sea perjudicial para el sujeto.

Antecedentes de tuberculosis (TB), independientemente del estado del tratamiento. Una prueba diagnóstica de TB positiva en la selección definida como una prueba QuantiFERON-TB Gold o prueba del punto T positiva.

En los casos en que la prueba QuantiFERON o T-spot sea indeterminada, el sujeto puede repetir la prueba una vez, pero no será elegible para el estudio a menos que la segunda prueba sea negativa.

En los casos en que la prueba QuantiFERON o del punto T sea positiva, pero una radiografía de tórax de seguimiento de lectura local no muestre evidencia de tuberculosis pulmonar actual o anterior, el sujeto puede ser elegible para el estudio a discreción del investigador y monitor medico

• ECG para QTc de frecuencia cardíaca >450 milisegundos (mseg) o QTc >480 mseg en sujetos con bloqueo de rama del haz de His.
• Alanina aminotransferasa >2×límite superior de lo normal (ULN) y bilirrubina >1,5×LSN (la bilirrubina aislada >1,5×LSN es aceptable si la bilirrubina se fracciona y la bilirrubina directa <35%) en la selección.
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
• Enfermedad renal actual o con antecedentes o tasa de filtrado glomerular estimada por la ecuación de la Colaboración Epidemiológica de la Enfermedad Renal Crónica <60 ml/min/1,73 m ^ 2.
• Trastorno de inmunodeficiencia hereditaria o adquirida, incluida la deficiencia de inmunoglobulina.
• Un trasplante de órgano principal (p. ej., corazón, pulmón, riñón, hígado) o trasplante de células madre hematopoyéticas/médula.
• Un procedimiento quirúrgico planificado que, en opinión del Investigador, hace que el sujeto no sea apto para el estudio.
• Antecedentes de neoplasia maligna en los últimos 5 años, a excepción de cánceres de piel tratados adecuadamente (carcinoma basocelular o de células escamosas) o carcinoma in situ del cuello uterino que haya sido completamente tratado y no muestre evidencia de recurrencia.
• Antecedentes de cicatrización hipertrófica o formación de queloides, o alergia conocida a la lidocaína u otros anestésicos locales.
• El sujeto ha recibido tratamiento con las terapias especificadas enumeradas en el protocolo, o cambios en esos tratamientos, dentro del plazo especificado.

Se considerarán caso por caso otros medicamentos (incluidas vitaminas, suplementos herbales y dietéticos) y se permitirán si, en opinión del investigador, el medicamento no interferirá con los procedimientos del estudio ni comprometerá la seguridad de los sujetos.

• Historial de abuso de alcohol o drogas que podría interferir con la capacidad de cumplir con el estudio.
• El sujeto tiene la intención de tomar el sol o usar un dispositivo de bronceado (cama solar o solarium) dentro de los 14 días anteriores al Día 1 y hasta la finalización de la visita de seguimiento (Día 112).
• Antecedentes de sensibilidad a alguno de los tratamientos del estudio, o componentes de los mismos o antecedentes de alergia a medicamentos u otra que, a juicio del Investigador o Monitor Médico, contraindique su participación.
• Recibió una vacuna viva o atenuada dentro de los 30 días de la aleatorización O planea recibir una vacuna durante el estudio hasta completar la visita de seguimiento.
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas, lo que sea más largo antes de la primera dosis del medicamento del estudio, o planea participar en otro ensayo clínico al mismo tiempo que participa en este ensayo clínico. Los sujetos que fueron aleatorizados en la Cohorte 1 no son elegibles para volver a ser aleatorizados en la Cohorte 2.
• Hemoglobina <11 g/decilitro (dL); hematocrito <30 %, recuento de glóbulos blancos = <3000/milímetro (mm)^3 (<=3,0×10^9/L) ; recuento de plaquetas <=100.000/microlitro (µL) (<=100 × 10^9/L); recuento absoluto de neutrófilos <=1.5×10^9/L en la visita de selección.
• Presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C en la selección o en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Como se desconoce el potencial y la magnitud de la inmunosupresión con este compuesto, se deben excluir los sujetos con presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb). Se excluyen los sujetos positivos para HBsAg y/o positivos para anti-HBcAb (independientemente del estado de anticuerpos anti-HBs).
• Una serología positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana 1 o 2 en la selección.
• Cuando la participación en el estudio resulte en la donación de sangre o productos sanguíneos en exceso de 500 mL dentro de los 3 meses.
• Exposición a más de 4 medicamentos en investigación en los 12 meses anteriores al primer día de dosificación