Conséquences métaboliques de la chirurgie gastro-intestinale (MaS)

Le rôle de l'axe des hormones intestinales dans le contrôle de la glycémie est d'un intérêt significatif en raison de son impact translationnel prouvé dans la gestion du diabète. Il est également altéré de manière significative par la chirurgie gastrique, une procédure qui peut entraîner des symptômes délétères (syndrome de dumping) chez les patients maigres et non diabétiques. Les chercheurs étudieront une cohorte unique de jeunes patients maigres subissant une chirurgie pour la prévention du cancer gastrique, ainsi que des patients subissant une chirurgie pour un cancer gastrique et œsophagien, afin de mieux comprendre la régulation et le rôle physiopathologique de l'axe hormonal intestinal. La population de patients prophylactiques sera recrutée parmi le groupe de patients porteurs d'une mutation génétique conférant un risque élevé à vie de cancer gastrique (cancer gastrique diffus héréditaire) pour lesquels l'hôpital Addenbrooke fournit un service clinique national. Les chercheurs visent à définir les voies physiologiques responsables du syndrome de dumping dans ce groupe et à élargir notre corpus de connaissances sur les hormones intestinales et leur rôle dans l'homéostasie du glucose et le comportement alimentaire.

On soupçonne depuis quelques années que la chirurgie a des effets physiologiques plus profonds qu'un simple réarrangement anatomique, mais les développements récents de la chirurgie bariatrique l'ont mis en évidence. L'ère du traitement chirurgical de l'ulcère gastro-duodénal a entraîné une grande cohorte de patients subissant une chirurgie gastrique et souffrant de symptômes de dumping postopératoires. Il s'agit notamment des symptômes attribués à l'hypovolémie immédiatement après un repas, suivis d'une hypoglycémie en quelques heures. Il y a eu une interruption importante dans l'étude du syndrome de dumping après le déclin de la chirurgie des ulcères dans les années 1980. L'amélioration majeure de la survie à long terme après une chirurgie pour cancer de l'œsophage et de l'estomac observée au 21e siècle, associée à l'identification de cohortes familiales à haut risque qui subissent désormais une gastrectomie prophylactique, a conduit à une cohorte croissante de survivants à long terme après une gastrectomie. Cela présente le défi important de définir et de gérer les conséquences métaboliques continues et limitant la qualité de vie de la chirurgie gastro-intestinale. Les symptômes de dumping tardifs subis par cette cohorte de patients comprennent une hypoglycémie post-prandiale paradoxale, résultant probablement d'une réponse excessive de l'insuline à des composants particuliers des aliments ingérés.

Il existe également une population de patients subissant une œsophagectomie pour des affections malignes ou pré-malignes de l'œsophage, qui reçoivent une nutrition postopératoire par une sonde d'alimentation située à travers la paroi abdominale et pénétrant dans le jéjunum à environ 1 mètre de son origine. Ce groupe de patients subit des changements métaboliques similaires à ceux qui subissent une gastrectomie et offre une occasion unique d'étudier la réponse différentielle aux nutriments administrés par voie orale ou plus distale. Cela pourrait élucider le rôle de toute hormone intestinale proximale dans l'homéostasie du glucose.

L'expansion récente de la compréhension des effets métaboliques de la chirurgie a été en grande partie motivée par l'étude de la chirurgie bariatrique (mieux appelée métabolique). Il est bien connu que le pontage gastrique de Roux-en-Y (RYGB) peut entraîner une rémission précoce du diabète dans 85 % des cas et des niveaux élevés d'hormones intestinales telles que le peptide 1 de type glucagon (GLP-1), mais il existe des débat autour de la question de savoir si les modifications des hormones intestinales contribuent à la réduction de la glycémie et de l'appétit après la chirurgie. Alors que des études sur des modèles de rongeurs semblent indiquer que les hormones intestinales sont largement redondantes après un pontage, les données provenant de l'homme soutiennent fortement l'idée que l'augmentation des niveaux post-prandiaux de GLP-1 et de peptide YY (PYY) sous-tend l'amélioration de la sécrétion d'insuline et la réduction de l'appétit. Les études de cohortes bariatriques sont confondues par l'exigence d'une restriction alimentaire avant la chirurgie et la perte de poids massive après la chirurgie.

Plusieurs études ont mesuré les niveaux de base et stimulés d'hormones intestinales circulantes après RYGB chez des sujets obèses. Des niveaux élevés de GLP-1 et de PYY et des niveaux réduits de ghréline ont été rapportés dans la plupart des études, et des résultats variables ont été trouvés pour le peptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP), la cholécystokinine (CCK) et le polypeptide pancréatique (PP).

Moins d'études ont porté sur les modifications de la sécrétion d'hormones intestinales après une gastrectomie chez des sujets maigres. Des études limitées ont démontré des changements dans la sécrétion de GLP-1. La littérature sur l'approche expérimentale des voies de dumping est largement limitée à des rapports de cas ou à de petites séries, mais indique un rôle pour l'axe glucose-insuline.

Le rôle du microbiote intestinal dans la détermination du métabolisme de l'hôte est un domaine d'intérêt d'actualité, suite aux découvertes selon lesquelles les phénotypes maigres et obèses peuvent être transférés par transplantation microbienne intestinale dans des modèles de rongeurs. Malgré l'excitation entourant ce domaine, il reste un domaine de recherche très controversé, et la mesure dans laquelle le microbiome humain influence le métabolisme énergétique est vivement débattue. Cependant, une variété de métabolites microbiens, y compris les acides gras à chaîne courte et l'indole, modulent la sécrétion d'hormones intestinales et contribuent probablement à la libération d'hormones intestinales basales à jeun. Une question intéressante qui n'a pas encore été abordée est de savoir si la sécrétion d'hormones intestinales devient plus dépendante du métabolisme microbien après un pontage, soit parce que les bactéries résidentes du côlon reçoivent une charge accrue de nutriments fermentescibles, soit en raison d'une croissance bactérienne accrue dans l'intestin proximal ( prolifération bactérienne de l'intestin grêle). Il est cependant bien établi que le métabolisme microbien est altéré chez certains patients post-chirurgicaux, tel qu'évalué de manière non invasive par l'apparition de niveaux élevés d'hydrogène ou de méthane dans l'air expiré. Il est également possible que le pool de bactéries différent entre les personnes puisse contribuer à un phénotype métabolique varié - il est donc important de caractériser le microbiome pour évaluer les changements dus à une intervention chirurgicale ou à un traitement antibiotique.

Au-delà des effets purement physiologiques de la chirurgie, on comprend de plus en plus que l'ablation de l'estomac ou de l'œsophage a un effet profond sur l'appétit et le comportement alimentaire d'une personne. Cela résulte probablement de l'action centrale des hormones dérivées de l'intestin et constitue un domaine d'intérêt significatif dans le domaine de l'obésité. De manière anecdotique, les patients post-gastrectomie signalent fréquemment un appétit minimal et des changements significatifs dans leurs préférences alimentaires. À l'heure actuelle, cela n'a pas été caractérisé de manière scientifiquement rigoureuse. Il existe une variété d'outils pour évaluer la motivation et l'impulsivité de la relation d'une personne à la nourriture de manière non invasive, qui peuvent être administrés à domicile ou en complément d'un test de sécrétion d'hormones intestinales.

Des études antérieures du groupe des chercheurs et au-delà ont démontré que les cellules L, les principales cellules entéroendocrines (CEE) sécrétant le GLP-1, détectent directement l'absorption du glucose et possèdent des récepteurs pour les acides biliaires et les acides gras libres à chaîne courte (produits de fermentation bactérienne des glucides) . Chacune de ces voies pourrait théoriquement contribuer à la détection entéroendocrinienne des glucides ingérés, mais l'importance relative des différents mécanismes sensoriels avant, ainsi qu'après, la chirurgie gastro-intestinale est inconnue.

Dans l'ensemble, cette étude proposée de la sécrétion et du métabolisme des hormones intestinales dans la population maigre définira les voies causales du syndrome de dumping et fournira un modèle pour l'étude des changements hormonaux intestinaux postopératoires sans les effets confondants d'une perte de poids massive. À son tour, cela élargira les connaissances sur les voies physiologiques sous-jacentes à la sécrétion d'hormones intestinales et leur rôle dans l'homéostasie du glucose, avec le potentiel d'offrir de nouvelles cibles thérapeutiques et de recherche dans les soins du diabète et de l'obésité, ainsi que dans cette cohorte de patients.