Metabolske konsekvenser av gastrointestinal kirurgi (MaS)

Rollen til tarmhormonaksen i glukosekontroll er av betydelig interesse på grunn av dens beviste translasjonseffekt i diabetesbehandling. Det er også betydelig endret av magekirurgi, en prosedyre som kan føre til skadelige symptomer (dumpingsyndrom) hos magre, ikke-diabetikere. Etterforskerne vil studere en unik kohort av unge, magre pasienter som gjennomgår kirurgi for forebygging av magekreft, samt pasienter som gjennomgår kirurgi for mage- og spiserørskreft, for ytterligere å forstå reguleringen og patofysiologiske rollen til tarmhormonaksen. Den profylaktiske pasientpopulasjonen vil bli rekruttert fra gruppen av pasienter med en genetisk mutasjon som gir høy livstidsrisiko for magekreft (Hereditary Diffuse Gastric Cancer) som Addenbrooke's Hospital tilbyr en nasjonal klinisk tjeneste for. Etterforskerne tar sikte på å definere de forårsakende fysiologiske veiene for dumpingsyndrom i denne gruppen og utvide kunnskapen vår om tarmhormoner og deres rolle i glukosehomeostase og spiseatferd.

Det har vært mistenkt i noen år at kirurgi har mer dyptgripende fysiologiske effekter enn enkel anatomisk omorganisering, men den siste utviklingen innen fedmekirurgi har ført til dette. Tiden med kirurgisk behandling av magesår resulterte i en stor gruppe pasienter som gjennomgikk magekirurgi og fikk postoperative dumpingsymptomer. Disse inkluderer symptomer som tilskrives hypovolemi umiddelbart etter et måltid, etterfulgt av hypoglykemi innen noen få timer. Det var en betydelig hiatus i studiet av dumpingsyndrom etter nedgangen i kirurgi for magesår på 1980-tallet. Den store forbedringen i langtidsoverlevelse etter operasjon for spiserørs- og magekreft sett i det 21. århundre, kombinert med identifisering av høyrisiko familiære kohorter som nå gjennomgår profylaktisk gastrectomy, har ført til en voksende kohort av langtidsoverlevende etter gastrectomy. Dette utgjør den betydelige utfordringen med å definere og håndtere de pågående, livskvalitetsbegrensende metabolske konsekvensene av gastrointestinal kirurgi. De sene dumpingsymptomene som denne pasientkohorten lider, inkluderer paradoksal postprandial hypoglykemi, sannsynligvis et resultat av en overdreven insulinrespons på bestemte komponenter i inntatt mat.

Det er også en populasjon av pasienter som gjennomgår øsofagektomi for ondartede eller pre-maligne tilstander i spiserøret, som får postoperativ ernæring gjennom en ernæringssonde plassert gjennom bukveggen og går inn i jejunum omtrent 1 meter fra opprinnelsen. Denne gruppen pasienter lider av lignende metabolske endringer som de som gjennomgår gastrektomi, og gir en unik mulighet til å studere den differensielle responsen på næringsstoffer administrert oralt eller mer distalt. Dette kan belyse rollen til eventuelle proksimale tarmhormoner i glukosehomeostase.

Den nylige utvidelsen av forståelsen av de metabolske effektene av kirurgi har i stor grad vært drevet av studiet av bariatrisk (bedre kalt metabolsk) kirurgi. Det er velkjent at Roux-en-Y gastrisk bypass (RYGB) kan føre til tidlig remisjon av diabetes i 85 % av tilfellene og forhøyede nivåer av tarmhormoner som glukagonlignende peptid 1 (GLP-1), men det er betydelig debatt om hvorvidt endringer i tarmhormonene bidrar til reduksjoner i plasmaglukose og appetitt etter operasjonen. Mens studier i gnagermodeller ser ut til å indikere at tarmhormoner i stor grad er overflødige etter bypass-operasjon, støtter data fra mennesker sterkt ideen om at økte post-prandiale GLP-1 og Peptide YY (PYY) nivåer ligger til grunn for forbedringer i insulinsekresjon og redusert appetitt. Studier fra bariatriske kohorter er forvirret av kravet om kostholdsbegrensninger før operasjon og massivt vekttap etter operasjon.

Flere studier har målt baseline og stimulerte nivåer av sirkulerende tarmhormoner etter RYGB hos overvektige personer. Forhøyede nivåer av GLP-1 og PYY og reduserte nivåer av ghrelin er rapportert i de fleste studier, og variable resultater er funnet for glukoseavhengig insulinotropisk peptid (GIP), kolecystokinin (CCK) og pankreaspolypeptid (PP).

Færre studier har tatt for seg endringene i tarmhormonsekresjon etter gastrectomy hos magre personer. Begrensede studier har vist endringer i GLP-1-sekresjon. Litteratur om den eksperimentelle tilnærmingen til dumpingsveier er i stor grad begrenset til kasusrapporter eller små serier, men indikerer en rolle for glukose-insulinaksen.

Rollen til tarmmikrobiota i å bestemme vertsmetabolisme er et aktuelt interesseområde, etter oppdagelser om at magre og overvektige fenotyper kan overføres ved mikrobiell tarmtransplantasjon i gnagermodeller. Til tross for spenningen rundt dette området, er det fortsatt et svært kontroversielt forskningsfelt, og i hvilken grad det menneskelige mikrobiomet påvirker energimetabolismen er heftig omdiskutert. En rekke mikrobielle metabolitter, inkludert kortkjedede fettsyrer og indol, modulerer imidlertid utskillelsen av tarmhormon, og bidrar sannsynligvis til frigjøring av basal tarmhormon i fastende tilstand. Et interessant spørsmål som ikke tidligere har blitt behandlet er om utskillelsen av tarmhormon blir mer avhengig av mikrobiell metabolisme etter bypass-operasjon, enten fordi fastboende tykktarmsbakterier tilføres en økt mengde fermenterbare næringsstoffer, eller på grunn av økt bakterievekst i den proksimale tarmen ( bakteriell overvekst i tynntarmen). Det er imidlertid godt etablert at mikrobiell metabolisme endres hos noen post-kirurgiske pasienter, vurdert ikke-invasivt ved tilsynekomsten av økte hydrogen- eller metannivåer i utåndet pust. Det er også mulig at den ulike bakteriemassen mellom mennesker kan bidra til en variert metabolsk fenotype - det er derfor viktig å karakterisere mikrobiomet for å vurdere endringer som oppstår på grunn av kirurgi eller antibiotikabehandling.

Utover de rent fysiologiske effektene av kirurgi, er det en økende forståelse for at fjerning av magesekk eller spiserør har en dyp effekt på en persons appetitt og spiseatferd. Dette skyldes sannsynligvis den sentrale virkningen av tarmavledede hormoner, og er et område av betydelig interesse innen fedmefeltet. Anekdotisk rapporterer post-gastrektomi pasienter ofte minimal appetitt og betydelige endringer i matpreferansene. For tiden har dette ikke blitt karakterisert på en vitenskapelig streng måte. Det finnes en rekke verktøy for å vurdere motivasjonen og impulsiviteten til en persons forhold til mat på en ikke-invasiv måte, som kan administreres hjemmefra, eller som et supplement til en test for utskillelse av tarmhormon.

Tidligere studier fra etterforskergruppen og utover har vist at L-celler, de viktigste enteroendokrine cellene (EECs) som skiller ut GLP-1, direkte registrerer glukoseopptak og har reseptorer for gallesyrer og kortkjedede frie fettsyrer (bakterielle fermenteringsprodukter av karbohydrater) . Hver av disse veiene kan teoretisk bidra til enteroendokrin påvisning av inntatt karbohydrat, men den relative betydningen av de forskjellige sensoriske mekanismene før, så vel som etter, GI-kirurgi er ukjent.

Samlet sett vil denne foreslåtte studien av tarmhormonsekresjon og metabolisme i den magre befolkningen definere årsaksveiene til dumpingsyndrom og gi en modell for studiet av postoperative tarmhormonforandringer uten de forvirrende effektene av massivt vekttap. I sin tur vil dette utvide kunnskapen om de fysiologiske veiene som ligger til grunn for tarmhormonsekresjon og deres rolle i glukosehomeostase, med potensial til å tilby nye terapeutiske og forskningsmessige mål innen diabetes og fedmeomsorg, så vel som i denne pasientkohorten.