Metaboliska konsekvenser av gastrointestinal kirurgi (MaS)

Tarmhormonaxelns roll i glukoskontrollen är av betydande intresse på grund av dess bevisade translationella inverkan på diabeteshantering. Det förändras också avsevärt av magkirurgi, en procedur som kan leda till skadliga symtom (dumpningssyndrom) hos magra, icke-diabetespatienter. Utredarna kommer att studera en unik kohort av unga, magra patienter som genomgår operation för att förebygga magcancer, såväl som patienter som genomgår operation för mag- och matstrupscancer, för att ytterligare förstå regleringen och den patofysiologiska rollen av tarmhormonaxeln. Den profylaktiska patientpopulationen kommer att rekryteras från poolen av patienter med en genetisk mutation som ger en hög livstidsrisk för magcancer (ärftlig diffus magcancer) för vilka Addenbrooke's Hospital tillhandahåller en nationell klinisk service. Utredarna syftar till att definiera de orsakande fysiologiska vägarna för dumpningssyndrom i denna grupp och utöka vår kunskap om tarmhormoner och deras roll i glukoshomeostas och ätbeteende.

Det har misstänkts i några år att kirurgi har mer djupgående fysiologiska effekter än enkel anatomisk omarrangering, men den senaste utvecklingen inom bariatrisk kirurgi har aktualiserat detta. Eran av kirurgisk behandling av magsår resulterade i att en stor grupp patienter genomgick magkirurgi och fick postoperativa dumpningssymtom. Dessa inkluderar symtom som tillskrivs hypovolemi omedelbart efter en måltid, följt av hypoglykemi inom några timmar. Det fanns ett betydande uppehåll i studien av dumpningssyndrom efter nedgången av operation för sårsjukdom på 1980-talet. Den stora förbättringen av långtidsöverlevnad efter operation för matstrupscancer och magcancer som sågs under 2000-talet, tillsammans med identifieringen av familjekohorter med hög risk som nu genomgår profylaktisk gastrectomy, har lett till en växande kohort av långtidsöverlevande efter gastrectomy. Detta utgör den betydande utmaningen att definiera och hantera de pågående, livskvalitetsbegränsande metaboliska konsekvenserna av gastrointestinala kirurgiska ingrepp. De sena dumpningssymptomen som denna patientkohort drabbas av inkluderar paradoxal postprandial hypoglykemi, troligen ett resultat av ett överdrivet insulinsvar på särskilda komponenter i intagen mat.

Det finns också en population av patienter som genomgår esofagektomi för maligna eller pre-maligna tillstånd i matstrupen, som får postoperativ näring genom en sond som placeras genom bukväggen och går in i jejunum cirka 1 meter från dess ursprung. Denna grupp patienter lider av liknande metaboliska förändringar som de som genomgår gastrectomy, och ger en unik möjlighet att studera det differentiella svaret på näringsämnen som administreras oralt eller mer distalt. Detta skulle kunna belysa rollen av eventuella proximala tarmhormoner i glukoshomeostas.

Den senaste tidens expansion i förståelsen av de metaboliska effekterna av kirurgi har till stor del drivits av studien av bariatrisk (bättre kallad metabolisk) kirurgi. Det är välkänt att Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) kan resultera i tidig remission av diabetes i 85 % av fallen och förhöjda nivåer av tarmhormoner som glukagonliknande peptid 1 (GLP-1), men det finns betydande debatt om huruvida förändringar av tarmhormonerna bidrar till minskningen av plasmaglukos och aptit efter operation. Medan studier i gnagarmodeller tycks indikera att tarmhormoner till stor del är överflödiga efter bypass-operationer, stödjer data från människor starkt tanken att ökade post-prandiala GLP-1 och Peptide YY (PYY) nivåer ligger bakom förbättringar av insulinutsöndring och minskad aptit. Studier från bariatriska kohorter förvirras av kravet på dietrestriktioner före operation och massiv viktminskning efter operation.

Flera studier har mätt baslinjen och stimulerat nivåerna av cirkulerande tarmhormoner efter RYGB hos överviktiga personer. Förhöjda nivåer av GLP-1 och PYY och reducerade nivåer av ghrelin har rapporterats i de flesta studier, och varierande resultat har hittats för glukosberoende insulinotropisk peptid (GIP), kolecystokinin (CCK) och pankreatisk polypeptid (PP).

Färre studier har behandlat förändringarna i tarmhormonutsöndringen efter gastrectomy hos magra försökspersoner. Begränsade studier har visat förändringar i GLP-1-utsöndring. Litteratur om det experimentella tillvägagångssättet för dumpningsvägar är till stor del begränsad till fallrapporter eller små serier men indikerar en roll för glukos-insulinaxeln.

Tarmmikrobiotans roll för att bestämma värdmetabolism är ett aktuellt intresseområde, efter upptäckter att magra och feta fenotyper kan överföras genom mikrobiell tarmtransplantation i gnagarmodeller. Trots spänningen kring detta område är det fortfarande ett mycket kontroversiellt forskningsfält, och i vilken utsträckning den mänskliga mikrobiomen påverkar energimetabolismen diskuteras hett. En mängd olika mikrobiella metaboliter, inklusive kortkedjiga fettsyror och indol, modulerar dock utsöndringen av tarmhormon och bidrar sannolikt till basal tarmhormonfrisättning i fastande tillstånd. En intressant fråga som inte tidigare har behandlats är om utsöndringen av tarmhormon blir mer beroende av mikrobiell metabolism efter bypass-operation, antingen för att inhemska kolonbakterier tillförs en ökad belastning av fermenterbara näringsämnen, eller på grund av ökad bakterietillväxt i den proximala tarmen ( bakteriell överväxt i tunntarmen). Det är dock väletablerat att mikrobiell metabolism förändras hos vissa postoperativa patienter, vilket bedöms icke-invasivt genom uppkomsten av förhöjda väte- eller metannivåer i utandningsluften. Det är också möjligt att den olika poolen av bakterier mellan människor kan bidra till en varierad metabolisk fenotyp - det är därför viktigt att karakterisera mikrobiomet för att bedöma förändringar som uppstår på grund av operation eller antibiotikabehandling.

Utöver de rent fysiologiska effekterna av kirurgi, finns det en ökande förståelse för att avlägsnande av magsäcken eller matstrupen har en djupgående effekt på en persons aptit och ätbeteende. Detta beror sannolikt på den centrala verkan av hormoner som härrör från tarmen och är ett område av stort intresse inom fetmaområdet. Anekdotiskt rapporterar patienter efter gastrectomy ofta minimal aptit och betydande förändringar i deras matpreferenser. För närvarande har detta inte karaktäriserats på ett vetenskapligt rigoröst sätt. Det finns en mängd olika verktyg för att bedöma motivationen och impulsiviteten hos en persons förhållande till mat på ett icke-invasivt sätt, vilket kan administreras hemifrån eller som ett komplement till ett test för utsöndring av tarmhormon.

Tidigare studier från utredarnas grupp och vidare har visat att L-celler, de primära enteroendokrinska cellerna (EEC) som utsöndrar GLP-1, direkt känner av glukosupptag och har receptorer för gallsyror och kortkedjiga fria fettsyror (bakteriella fermenteringsprodukter av kolhydrater) . Var och en av dessa vägar skulle teoretiskt kunna bidra till den enteroendokrina upptäckten av intagna kolhydrater, men den relativa betydelsen av de olika sensoriska mekanismerna före, såväl som efter, GI-kirurgi är okänd.

Sammantaget kommer denna föreslagna studie av utsöndring av tarmhormon och metabolism i den magra befolkningen att definiera de orsakande vägarna för dumpningssyndrom och tillhandahålla en modell för studien av postoperativa tarmhormonförändringar utan de förvirrande effekterna av massiv viktminskning. Detta kommer i sin tur att utöka kunskapen om de fysiologiska vägarna som ligger bakom utsöndringen av tarmhormon och deras roll i glukoshomeostas, med potential att erbjuda nya terapeutiska och forskningsmål inom diabetes- och fetmavård, såväl som i denna patientkohort.