Conseguenze metaboliche della chirurgia gastrointestinale (MaS)

Il ruolo dell'asse ormonale intestinale nel controllo del glucosio è di notevole interesse a causa del suo comprovato impatto traslazionale nella gestione del diabete. È anche significativamente alterato dalla chirurgia gastrica, una procedura che può portare a sintomi deleteri (sindrome da dumping) in pazienti magri e non diabetici. I ricercatori studieranno una coorte unica di pazienti giovani e magri sottoposti a intervento chirurgico per la prevenzione del cancro gastrico, nonché pazienti sottoposti a intervento chirurgico per cancro gastrico ed esofageo, per comprendere ulteriormente la regolazione e il ruolo patofisiologico dell'asse dell'ormone intestinale. La popolazione di pazienti profilattici sarà reclutata dal pool di pazienti con una mutazione genetica che conferisce un elevato rischio di cancro gastrico nel corso della vita (carcinoma gastrico diffuso ereditario) per i quali l'ospedale di Addenbrooke fornisce un servizio clinico nazionale. I ricercatori mirano a definire i percorsi fisiologici causali della sindrome da dumping in questo gruppo e ad ampliare il nostro corpo di conoscenze sugli ormoni intestinali e sul loro ruolo nell'omeostasi del glucosio e nel comportamento alimentare.

Da alcuni anni si sospetta che la chirurgia abbia effetti fisiologici più profondi rispetto al semplice riarrangiamento anatomico, tuttavia i recenti sviluppi della chirurgia bariatrica lo hanno portato alla ribalta. L'era del trattamento chirurgico dell'ulcera peptica ha portato a un'ampia coorte di pazienti sottoposti a chirurgia gastrica e affetti da sintomi di dumping post-operatorio. Questi includono sintomi attribuiti all'ipovolemia subito dopo un pasto, seguiti da ipoglicemia entro poche ore. C'è stata una pausa significativa nello studio della sindrome da dumping dopo il declino della chirurgia per l'ulcera negli anni '80. Il grande miglioramento della sopravvivenza a lungo termine dopo l'intervento chirurgico per cancro esofageo e gastrico osservato nel 21° secolo, unito all'identificazione di coorti familiari ad alto rischio che ora vengono sottoposte a gastrectomia profilattica, ha portato a una crescente coorte di sopravvissuti a lungo termine dopo la gastrectomia. Ciò presenta la sfida significativa di definire e gestire le conseguenze metaboliche in corso e limitanti la qualità della vita della chirurgia gastrointestinale. I sintomi di dumping tardivo subiti da questa coorte di pazienti includono l'ipoglicemia paradossa post-prandiale, probabilmente derivante da un'eccessiva risposta insulinica a particolari componenti del cibo ingerito.

Esiste anche una popolazione di pazienti sottoposti a esofagectomia per condizioni maligne o pre-maligne dell'esofago, che ricevono nutrizione post-operatoria attraverso un tubo di alimentazione situato attraverso la parete addominale ed entrando nel digiuno a circa 1 metro dalla sua origine. Questo gruppo di pazienti soffre di cambiamenti metabolici simili a quelli sottoposti a gastrectomia e offre un'opportunità unica per studiare la risposta differenziale ai nutrienti somministrati per via orale o più distalmente. Ciò potrebbe chiarire il ruolo di eventuali ormoni intestinali prossimali nell'omeostasi del glucosio.

La recente espansione nella comprensione degli effetti metabolici della chirurgia è stata ampiamente guidata dallo studio della chirurgia bariatrica (meglio definita metabolica). È ben noto che il bypass gastrico Roux-en-Y (RYGB) può provocare una remissione precoce del diabete nell'85% dei casi e livelli elevati di ormoni intestinali come il peptide 1 simile al glucagone (GLP-1), ma vi è un notevole dibattito sul fatto che i cambiamenti degli ormoni intestinali contribuiscano alla riduzione del glucosio plasmatico e dell'appetito dopo l'intervento chirurgico. Mentre gli studi su modelli di roditori sembrano indicare che gli ormoni intestinali sono in gran parte ridondanti dopo l'intervento chirurgico di bypass, i dati sugli esseri umani supportano fortemente l'idea che l'aumento dei livelli post-prandiali di GLP-1 e del peptide YY (PYY) sia alla base dei miglioramenti nella secrezione di insulina e della riduzione dell'appetito. Gli studi di coorti bariatrici sono confusi dal requisito della restrizione dietetica prima dell'intervento chirurgico e dalla massiccia perdita di peso dopo l'intervento chirurgico.

Numerosi studi hanno misurato i livelli basali e stimolati degli ormoni intestinali circolanti dopo RYGB in soggetti obesi. Livelli elevati di GLP-1 e PYY e livelli ridotti di grelina sono stati riportati nella maggior parte degli studi e sono stati riscontrati risultati variabili per il peptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP), la colecistochinina (CCK) e il polipeptide pancreatico (PP).

Meno studi hanno affrontato i cambiamenti nella secrezione dell'ormone intestinale dopo la gastrectomia in soggetti magri. Studi limitati hanno dimostrato cambiamenti nella secrezione di GLP-1. La letteratura sull'approccio sperimentale ai percorsi di dumping è in gran parte limitata a casi clinici o piccole serie, ma indica un ruolo per l'asse glucosio-insulina.

Il ruolo del microbiota intestinale nel determinare il metabolismo dell'ospite è un'area di interesse di attualità, a seguito delle scoperte secondo cui i fenotipi magri e obesi possono essere trasferiti mediante trapianto di microbi intestinali in modelli di roditori. Nonostante l'entusiasmo che circonda quest'area, rimane un campo di ricerca molto controverso e la misura in cui il microbioma umano influenza il metabolismo energetico è oggetto di accesi dibattiti. Una varietà di metaboliti microbici, compresi gli acidi grassi a catena corta e l'indolo, tuttavia, modulano la secrezione dell'ormone intestinale e probabilmente contribuiscono al rilascio dell'ormone intestinale basale nello stato di digiuno. Una domanda interessante che non è stata affrontata in precedenza è se la secrezione dell'ormone intestinale diventi più dipendente dal metabolismo microbico dopo l'intervento chirurgico di bypass, o perché i batteri del colon residenti ricevono un carico maggiore di nutrienti fermentescibili, o a causa dell'aumentata crescita batterica nell'intestino prossimale. proliferazione batterica dell'intestino tenue). Tuttavia, è ben noto che il metabolismo microbico è alterato in alcuni pazienti post-chirurgici, come valutato in modo non invasivo dalla comparsa di livelli elevati di idrogeno o metano nel respiro espirato. È anche possibile che il diverso pool di batteri tra le persone possa contribuire a un fenotipo metabolico vario: è quindi importante caratterizzare il microbioma per valutare i cambiamenti derivanti da un intervento chirurgico o da un trattamento antibiotico.

Al di là degli effetti puramente fisiologici della chirurgia, vi è una crescente comprensione del fatto che la rimozione dello stomaco o dell'esofago ha un profondo effetto sull'appetito e sul comportamento alimentare di una persona. Ciò deriva probabilmente dall'azione centrale degli ormoni derivati ​​dall'intestino ed è un'area di notevole interesse nel campo dell'obesità. Aneddoticamente, i pazienti post-gastrectomia riferiscono spesso un appetito minimo e cambiamenti significativi nelle loro preferenze alimentari. Al momento, questo non è stato caratterizzato in modo scientificamente rigoroso. Esistono vari strumenti per valutare la motivazione e l'impulsività del rapporto di una persona con il cibo in modo non invasivo, che possono essere somministrati da casa o in aggiunta a un test di secrezione dell'ormone intestinale.

Precedenti studi del gruppo dei ricercatori e oltre hanno dimostrato che le cellule L, le prime cellule enteroendocrine (EEC) che secernono GLP-1, percepiscono direttamente l'assorbimento del glucosio e hanno recettori per gli acidi biliari e gli acidi grassi liberi a catena corta (prodotti della fermentazione batterica dei carboidrati) . Ciascuno di questi percorsi potrebbe teoricamente contribuire alla rilevazione enteroendocrina dei carboidrati ingeriti, ma l'importanza relativa dei diversi meccanismi sensoriali prima e dopo la chirurgia gastrointestinale è sconosciuta.

Nel complesso, questo studio proposto sulla secrezione e sul metabolismo dell'ormone intestinale nella popolazione magra definirà i percorsi causali della sindrome da dumping e fornirà un modello per lo studio dei cambiamenti ormonali intestinali post-operatori senza gli effetti confondenti della massiccia perdita di peso. A sua volta, questo amplierà la conoscenza dei percorsi fisiologici alla base della secrezione dell'ormone intestinale e del loro ruolo nell'omeostasi del glucosio, con il potenziale per offrire nuovi obiettivi terapeutici e di ricerca nella cura del diabete e dell'obesità, così come in questa coorte di pazienti.