Konsekwencje metaboliczne operacji przewodu pokarmowego (MaS)

Rola osi hormonów jelitowych w kontroli glikemii cieszy się dużym zainteresowaniem ze względu na jej udowodniony translacyjny wpływ na leczenie cukrzycy. Jest również znacząco zmieniony przez operację żołądka, procedurę, która może prowadzić do szkodliwych objawów (zespół dumpingowy) u szczupłych pacjentów bez cukrzycy. Badacze będą badać wyjątkową grupę młodych, szczupłych pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym w celu zapobiegania rakowi żołądka, a także pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym z powodu raka żołądka i przełyku, aby lepiej zrozumieć regulację i patofizjologiczną rolę osi hormonów jelitowych. Populacja pacjentów objętych profilaktyką będzie rekrutowana z puli pacjentów z mutacją genetyczną obarczoną wysokim ryzykiem wystąpienia raka żołądka w ciągu całego życia (dziedziczny rozlany rak żołądka), dla których szpital Addenbrooke świadczy krajowe usługi kliniczne. Badacze mają na celu zdefiniowanie przyczynowych fizjologicznych ścieżek zespołu dumpingowego w tej grupie i poszerzenie naszej wiedzy na temat hormonów jelitowych i ich roli w homeostazie glukozy i zachowaniach żywieniowych.

Od kilku lat podejrzewano, że operacja ma głębsze skutki fizjologiczne niż proste przegrupowanie anatomiczne, jednak ostatnie osiągnięcia w chirurgii bariatrycznej wydobyły to na pierwszy plan. Era chirurgicznego leczenia choroby wrzodowej zaowocowała dużą kohortą pacjentów poddawanych operacjom żołądka i cierpiących na objawy pooperacyjne dumpingu. Należą do nich objawy przypisywane hipowolemii bezpośrednio po posiłku, po której następuje hipoglikemia w ciągu kilku godzin. Nastąpiła znacząca przerwa w badaniach zespołu dumpingowego po upadku chirurgii choroby wrzodowej w latach 80. Znacząca poprawa długoterminowego przeżycia po operacjach raka przełyku i żołądka obserwowana w XXI wieku, w połączeniu z identyfikacją kohort rodzinnych wysokiego ryzyka, które obecnie poddawane są profilaktycznej gastrektomii, doprowadziła do rosnącej kohorty długoterminowych pacjentów, którzy przeżyli po gastrektomii. Stanowi to istotne wyzwanie, jakim jest zdefiniowanie i zarządzanie trwającymi, ograniczającymi jakość życia metabolicznymi konsekwencjami chirurgii przewodu pokarmowego. Późne objawy dumpingu, na które cierpi ta kohorta pacjentów, obejmują paradoksalną hipoglikemię poposiłkową, prawdopodobnie wynikającą z nadmiernej odpowiedzi insulinowej na poszczególne składniki spożywanego pokarmu.

Istnieje również populacja pacjentów poddawanych oesophagectomii z powodu złośliwych lub przednowotworowych stanów przełyku, którzy otrzymują żywienie pooperacyjne przez zgłębnik umieszczony przez ścianę jamy brzusznej i wprowadzany do jelita czczego w odległości około 1 metra od jego odejścia. Ta grupa pacjentów cierpi na podobne zmiany metaboliczne jak pacjenci poddawani gastrektomii i stanowi wyjątkową okazję do zbadania zróżnicowanej odpowiedzi na składniki odżywcze podawane doustnie lub bardziej dystalnie. Może to wyjaśnić rolę wszelkich proksymalnych hormonów jelitowych w homeostazie glukozy.

Niedawny rozwój wiedzy na temat metabolicznych skutków operacji był w dużej mierze napędzany badaniami nad chirurgią bariatryczną (lepiej określaną jako metaboliczna). Powszechnie wiadomo, że bypass żołądka Roux-en-Y (RYGB) może skutkować wczesną remisją cukrzycy w 85% przypadków i podwyższonym poziomem hormonów jelitowych, takich jak glukagonopodobny peptyd 1 (GLP-1), ale istnieje znaczna debata na temat tego, czy zmiany hormonów jelitowych przyczyniają się do zmniejszenia stężenia glukozy w osoczu i apetytu po operacji. Podczas gdy badania na modelach gryzoni wydają się wskazywać, że hormony jelitowe są w dużej mierze zbędne po operacji bajpasów, dane pochodzące od ludzi zdecydowanie potwierdzają pogląd, że zwiększone poposiłkowe poziomy GLP-1 i peptydu YY (PYY) leżą u podstaw poprawy wydzielania insuliny i zmniejszonego apetytu. Badania z kohort bariatrycznych są zakłócone przez wymóg ograniczenia diety przed operacją i masywną utratę wagi po operacji.

W wielu badaniach mierzono poziomy wyjściowe i stymulowane krążących hormonów jelitowych po RYGB u osób otyłych. Podwyższone poziomy GLP-1 i PYY oraz obniżone poziomy greliny odnotowano w większości badań, a zmienne wyniki stwierdzono dla peptydu insulinotropowego zależnego od glukozy (GIP), cholecystokininy (CCK) i polipeptydu trzustkowego (PP).

Mniej badań dotyczyło zmian w wydzielaniu hormonów jelitowych po resekcji żołądka u osób szczupłych. Ograniczone badania wykazały zmiany w wydzielaniu GLP-1. Literatura na temat eksperymentalnego podejścia do szlaków dumpingu jest w dużej mierze ograniczona do opisów przypadków lub małych serii, ale wskazuje na rolę osi glukoza-insulina.

Rola mikroflory jelitowej w określaniu metabolizmu gospodarza jest aktualnym obszarem zainteresowania po odkryciu, że fenotypy szczupłej i otyłej skóry mogą być przenoszone przez przeszczep drobnoustrojów jelitowych w modelach gryzoni. Pomimo ekscytacji wokół tego obszaru, pozostaje on wysoce kontrowersyjnym obszarem badań, a stopień, w jakim ludzki mikrobiom wpływa na metabolizm energetyczny, jest przedmiotem gorących dyskusji. Jednak różne metabolity drobnoustrojów, w tym krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe i indol, modulują wydzielanie hormonów jelitowych i prawdopodobnie przyczyniają się do podstawowego uwalniania hormonów jelitowych na czczo. Interesującym pytaniem, które nie zostało wcześniej poruszone, jest to, czy wydzielanie hormonów jelitowych staje się bardziej zależne od metabolizmu drobnoustrojów po operacji bajpasu, albo dlatego, że rezydentne bakterie okrężnicy są zaopatrywane w zwiększony ładunek składników odżywczych ulegających fermentacji, albo z powodu zwiększonego wzrostu bakterii w jelicie proksymalnym. przerost flory bakteryjnej jelita cienkiego). Jednak dobrze wiadomo, że metabolizm drobnoustrojów jest zmieniony u niektórych pacjentów po zabiegach chirurgicznych, co oceniono nieinwazyjnie na podstawie pojawienia się podwyższonego poziomu wodoru lub metanu w wydychanym powietrzu. Możliwe jest również, że różna pula bakterii między ludźmi może przyczyniać się do zróżnicowanego fenotypu metabolicznego – dlatego ważne jest, aby scharakteryzować mikrobiom, aby ocenić zmiany powstające w wyniku operacji lub antybiotykoterapii.

Poza czysto fizjologicznymi skutkami operacji, rośnie zrozumienie, że usunięcie żołądka lub przełyku ma głęboki wpływ na apetyt i zachowania żywieniowe człowieka. Prawdopodobnie wynika to z centralnego działania hormonów pochodzących z jelit i jest obszarem o dużym zainteresowaniu w dziedzinie otyłości. Anegdotycznie pacjenci po gastrektomii często zgłaszają minimalny apetyt i znaczące zmiany w preferencjach żywieniowych. Obecnie nie zostało to scharakteryzowane w naukowo rygorystyczny sposób. Istnieje wiele narzędzi do oceny motywacji i impulsywności stosunku danej osoby do jedzenia w sposób nieinwazyjny, który można podawać w domu lub jako dodatek do testu wydzielania hormonów jelitowych.

Wcześniejsze badania przeprowadzone przez grupę badaczy i poza nią wykazały, że komórki L, główne komórki enteroendokrynne (EEC) wydzielające GLP-1, bezpośrednio wyczuwają wychwyt glukozy i mają receptory dla kwasów żółciowych i krótkołańcuchowych wolnych kwasów tłuszczowych (produkty fermentacji bakteryjnej węglowodanów) . Każdy z tych szlaków mógłby teoretycznie przyczynić się do wykrywania enteroendokrynnego spożytych węglowodanów, ale względne znaczenie różnych mechanizmów czuciowych przed i po operacji przewodu pokarmowego jest nieznane.

Ogólnie rzecz biorąc, to proponowane badanie wydzielania i metabolizmu hormonów jelitowych w szczupłej populacji określi przyczyny zespołu dumpingowego i dostarczy modelu do badania pooperacyjnych zmian hormonów jelitowych bez zakłócających skutków masowej utraty wagi. To z kolei poszerzy wiedzę na temat szlaków fizjologicznych leżących u podstaw wydzielania hormonów jelitowych i ich roli w homeostazie glukozy, co może zaoferować nowe cele terapeutyczne i badawcze w leczeniu cukrzycy i otyłości, a także w tej kohorcie pacjentów.