Metabole gevolgen van gastro-intestinale chirurgie (MaS)

De rol van de darmhormoon-as bij de glucoseregulatie is van groot belang vanwege de bewezen translationele impact ervan bij de behandeling van diabetes. Het wordt ook aanzienlijk veranderd door maagchirurgie, een procedure die kan leiden tot schadelijke symptomen (dumpingsyndroom) bij magere, niet-diabetische patiënten. De onderzoekers zullen een uniek cohort van jonge, magere patiënten bestuderen die een operatie ondergaan voor de preventie van maagkanker, evenals patiënten die een operatie ondergaan voor maag- en slokdarmkanker, om de regulatie en pathofysiologische rol van de darmhormoonas beter te begrijpen. De profylactische patiëntenpopulatie zal worden gerekruteerd uit de pool van patiënten met een genetische mutatie die een levenslang hoog risico op maagkanker (Hereditary Diffuse Gastric Cancer) met zich meebrengt voor wie het Addenbrooke's Hospital een nationale klinische dienst verleent. De onderzoekers streven ernaar de oorzakelijke fysiologische routes voor het dumpingsyndroom in deze groep te definiëren en onze kennis van darmhormonen en hun rol in glucosehomeostase en eetgedrag uit te breiden.

Sinds enkele jaren wordt vermoed dat chirurgie diepere fysiologische effecten heeft dan eenvoudige anatomische herschikking, maar recente ontwikkelingen in bariatrische chirurgie hebben dit naar voren gebracht. Het tijdperk van chirurgische behandeling van maagzweren resulteerde in een groot cohort van patiënten die een maagoperatie ondergingen en last hadden van postoperatieve dumpingsymptomen. Deze omvatten symptomen die worden toegeschreven aan hypovolemie direct na een maaltijd, gevolgd door hypoglykemie binnen een paar uur. Er was een aanzienlijke hiaat in de studie van het dumpingsyndroom na de achteruitgang van operaties voor zweren in de jaren tachtig. De grote verbetering in overleving op lange termijn na een operatie voor slokdarm- en maagkanker in de 21e eeuw, in combinatie met de identificatie van familiale cohorten met een hoog risico die nu een profylactische gastrectomie ondergaan, heeft geleid tot een groeiend cohort van langdurig overlevenden na gastrectomie. Dit vormt de grote uitdaging om de aanhoudende, kwaliteit van leven beperkende metabole gevolgen van gastro-intestinale chirurgie te definiëren en te beheersen. De late dumpingsymptomen die dit patiëntencohort ondervond, omvatten paradoxale postprandiale hypoglykemie, waarschijnlijk als gevolg van een overmatige insulinerespons op bepaalde componenten van ingenomen voedsel.

Er is ook een patiëntenpopulatie die een slokdarmresectie ondergaat wegens kwaadaardige of premaligne aandoeningen van de slokdarm, die postoperatieve voeding krijgen via een voedingssonde die door de buikwand is geplaatst en het jejunum binnengaat op ongeveer 1 meter van de oorsprong. Deze groep patiënten ondergaat vergelijkbare metabolische veranderingen als degenen die een gastrectomie ondergaan, en biedt een unieke gelegenheid om de differentiële respons op oraal of meer distaal toegediende voedingsstoffen te bestuderen. Dit zou de rol van eventuele proximale darmhormonen in de glucosehomeostase kunnen verhelderen.

De recente uitbreiding van het begrip van de metabole effecten van chirurgie is grotendeels gedreven door de studie van bariatrische (beter genoemde metabolische) chirurgie. Het is algemeen bekend dat Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) in 85% van de gevallen kan leiden tot vroege remissie van diabetes en verhoogde niveaus van darmhormonen zoals glucagon-like peptide 1 (GLP-1), maar er is aanzienlijke debat over de vraag of de veranderingen in de darmhormonen bijdragen aan de vermindering van plasmaglucose en eetlust na een operatie. Terwijl studies in knaagdiermodellen lijken aan te geven dat darmhormonen grotendeels overbodig zijn na een bypass-operatie, ondersteunen gegevens van mensen sterk het idee dat verhoogde postprandiale GLP-1- en Peptide YY (PYY) -niveaus ten grondslag liggen aan verbeteringen in insulinesecretie en verminderde eetlust. Studies van bariatrische cohorten worden verward door de noodzaak van dieetbeperkingen vóór de operatie en massaal gewichtsverlies na de operatie.

Meerdere onderzoeken hebben de basislijn en gestimuleerde niveaus van circulerende darmhormonen na RYGB bij zwaarlijvige proefpersonen gemeten. Verhoogde niveaus van GLP-1 en PYY en verlaagde niveaus van ghreline zijn gemeld in de meeste onderzoeken, en er zijn variabele resultaten gevonden voor glucose-afhankelijk insulinotroop peptide (GIP), cholecystokinine (CCK) en pancreaspolypeptide (PP).

Minder studies hebben de veranderingen in de secretie van darmhormonen na gastrectomie bij magere proefpersonen onderzocht. Beperkte onderzoeken hebben veranderingen in de GLP-1-secretie aangetoond. Literatuur over de experimentele benadering van dumpingroutes is grotendeels beperkt tot casusrapporten of kleine series, maar wijst op een rol voor de glucose-insuline-as.

De rol van de darmmicrobiota bij het bepalen van het gastheermetabolisme is een actueel interessegebied, na ontdekkingen dat magere en zwaarlijvige fenotypes kunnen worden overgedragen door darmmicrobiële transplantatie in knaagdiermodellen. Ondanks de opwinding rond dit gebied, blijft het een zeer controversieel onderzoeksgebied, en de mate waarin het menselijk microbioom het energiemetabolisme beïnvloedt, wordt fel bediscussieerd. Een verscheidenheid aan microbiële metabolieten, waaronder vetzuren met een korte keten en indool, moduleren echter de secretie van darmhormonen en dragen waarschijnlijk bij aan de basale afgifte van darmhormonen in nuchtere toestand. Een interessante vraag die nog niet eerder aan bod is gekomen, is of de secretie van darmhormonen meer afhankelijk wordt van het microbiële metabolisme na een bypassoperatie, ofwel omdat residente darmbacteriën worden voorzien van een verhoogde hoeveelheid fermenteerbare voedingsstoffen, ofwel vanwege een verhoogde bacteriegroei in de proximale darm ( bacteriële overgroei in de dunne darm). Het is echter algemeen bekend dat het microbiële metabolisme bij sommige postoperatieve patiënten is veranderd, wat niet-invasief wordt beoordeeld aan de hand van verhoogde waterstof- of methaangehaltes in de uitgeademde lucht. Het is ook mogelijk dat de verschillende soorten bacteriën tussen mensen kunnen bijdragen aan een gevarieerd metabolisch fenotype - het is daarom belangrijk om het microbioom te karakteriseren om veranderingen te beoordelen die het gevolg zijn van een operatie of antibiotische behandeling.

Naast de puur fysiologische effecten van een operatie, is er een toenemend inzicht dat het verwijderen van de maag of slokdarm een ​​diepgaand effect heeft op de eetlust en het eetgedrag van een persoon. Dit is waarschijnlijk het gevolg van de centrale werking van hormonen uit de darm en is een gebied van groot belang op het gebied van obesitas. Anekdotisch melden post-gastrectomiepatiënten vaak minimale eetlust en significante veranderingen in hun voedselvoorkeuren. Op dit moment is dit niet op een wetenschappelijk rigoureuze manier gekarakteriseerd. Er bestaat een verscheidenheid aan hulpmiddelen om de motivatie en impulsiviteit van iemands relatie tot voedsel op een niet-invasieve manier te beoordelen, die thuis kunnen worden toegediend, of als aanvulling op een test op de secretie van darmhormoon.

Eerdere studies van de onderzoeksgroep en daarbuiten hebben aangetoond dat L-cellen, de belangrijkste entero-endocriene cellen (EEC's) die GLP-1 afscheiden, direct de opname van glucose waarnemen en receptoren hebben voor galzuren en vrije vetzuren met een korte keten (bacteriële fermentatieproducten van koolhydraten). . Elk van deze routes zou theoretisch kunnen bijdragen aan de entero-endocriene detectie van ingenomen koolhydraten, maar het relatieve belang van de verschillende sensorische mechanismen voor en na gastro-intestinale chirurgie is onbekend.

Over het algemeen zal dit voorgestelde onderzoek naar de secretie en het metabolisme van darmhormonen in de magere bevolking de oorzakelijke routes van het dumpingsyndroom definiëren en een model bieden voor de studie van postoperatieve veranderingen in het darmhormoon zonder de verstorende effecten van massaal gewichtsverlies. Dit zal op zijn beurt de kennis vergroten van de fysiologische routes die ten grondslag liggen aan de secretie van darmhormonen en hun rol in de glucosehomeostase, met het potentieel om nieuwe therapeutische en onderzoeksdoelen te bieden in de diabetes- en obesitaszorg, evenals in dit patiëntencohort.