Метаболические последствия операций на желудочно-кишечном тракте (MaS)

Роль оси гормонов кишечника в контроле уровня глюкозы представляет значительный интерес из-за ее доказанного поступательного воздействия на лечение диабета. Он также значительно изменяется при хирургическом вмешательстве на желудке, процедуре, которая может привести к неблагоприятным симптомам (демпинг-синдрому) у худых пациентов без диабета. Исследователи изучат уникальную группу молодых худых пациентов, перенесших операцию по предотвращению рака желудка, а также пациентов, перенесших операцию по поводу рака желудка и пищевода, чтобы лучше понять регуляцию и патофизиологическую роль оси гормонов кишечника. Профилактическая популяция пациентов будет набрана из пула пациентов с генетической мутацией, обусловливающей высокий риск развития рака желудка в течение жизни (наследственный диффузный рак желудка), для которых больница Адденбрука оказывает общенациональную клиническую помощь. Исследователи стремятся определить причинные физиологические пути демпинг-синдрома в этой группе и расширить наши знания о гормонах кишечника и их роли в гомеостазе глюкозы и пищевом поведении.

В течение нескольких лет предполагалось, что хирургическое вмешательство оказывает более глубокое физиологическое воздействие, чем простая анатомическая перестройка, однако последние разработки в области бариатрической хирургии выдвинули это на первый план. Эпоха хирургического лечения язвенной болезни привела к тому, что у большого контингента больных, перенесших операции на желудке, появились послеоперационные демпинг-симптомы. К ним относятся симптомы, связанные с гиповолемией сразу после еды, с последующей гипогликемией в течение нескольких часов. Был значительный перерыв в изучении демпинг-синдрома после упадка хирургии язвенной болезни в 1980-х годах. Значительное улучшение долгосрочной выживаемости после операции по поводу рака пищевода и желудка, наблюдаемое в 21 веке, в сочетании с выявлением семейных групп высокого риска, которым в настоящее время проводится профилактическая гастрэктомия, привело к увеличению когорты долгосрочных выживших после гастрэктомии. Это представляет серьезную проблему для определения и лечения продолжающихся, ограничивающих качество жизни метаболических последствий хирургии желудочно-кишечного тракта. Симптомы позднего демпинга, от которых страдает эта группа пациентов, включают парадоксальную постпрандиальную гипогликемию, которая, вероятно, возникает в результате чрезмерной реакции инсулина на определенные компоненты проглоченной пищи.

Существует также популяция пациентов, перенесших эзофагэктомию по поводу злокачественных или предраковых состояний пищевода, которые получают послеоперационное питание через зонд для питания, проходящий через брюшную стенку и входящий в тощую кишку примерно в 1 метре от ее начала. Эта группа пациентов страдает от метаболических изменений, сходных с таковыми у пациентов, перенесших гастрэктомию, и дает уникальную возможность изучить дифференциальный ответ на питательные вещества, вводимые перорально или более дистально. Это может прояснить роль любых проксимальных гормонов кишечника в гомеостазе глюкозы.

Недавнее расширение понимания метаболических эффектов хирургии в значительной степени было обусловлено изучением бариатрической (лучше называемой метаболической) хирургии. Хорошо известно, что обходной желудочный анастомоз по Ру (RYGB) может привести к ранней ремиссии диабета в 85% случаев и повышению уровня гормонов кишечника, таких как глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1). дебаты о том, способствуют ли изменения гормонов кишечника снижению уровня глюкозы в плазме и аппетита после операции. В то время как исследования на моделях грызунов, по-видимому, указывают на то, что гормоны кишечника в значительной степени избыточны после операции шунтирования, данные, полученные на людях, убедительно подтверждают идею о том, что повышенные постпрандиальные уровни GLP-1 и пептида YY (PYY) лежат в основе улучшения секреции инсулина и снижения аппетита. Исследования бариатрических когорт сбивают с толку требование диетического ограничения до операции и массивная потеря веса после операции.

Во многих исследованиях измерялись исходные и стимулированные уровни циркулирующих кишечных гормонов после RYGB у людей с ожирением. В большинстве исследований сообщалось о повышенных уровнях GLP-1 и PYY и сниженных уровнях грелина, а также были обнаружены различные результаты для глюкозозависимого инсулинотропного пептида (GIP), холецистокинина (CCK) и панкреатического полипептида (PP).

В меньшем количестве исследований изучались изменения секреции гормонов кишечника после гастрэктомии у худых людей. Ограниченные исследования продемонстрировали изменения в секреции GLP-1. Литература по экспериментальному подходу к демпинговым путям в значительной степени ограничена описаниями случаев или небольшими сериями, но указывает на роль оси глюкоза-инсулин.

Роль кишечной микробиоты в определении метаболизма хозяина является актуальной областью интересов после открытия того, что фенотипы худощавого и тучного телосложения могут передаваться путем трансплантации кишечных микробов на моделях грызунов. Несмотря на волнение, связанное с этой областью, она остается весьма противоречивой областью исследований, а степень влияния микробиома человека на энергетический метаболизм вызывает горячие споры. Однако различные микробные метаболиты, включая жирные кислоты с короткой цепью и индол, модулируют секрецию гормонов кишечника и, вероятно, способствуют высвобождению основного гормона кишечника в состоянии голодания. Интересный вопрос, который ранее не рассматривался, заключается в том, становится ли секреция гормонов кишечника более зависимой от микробного метаболизма после операции шунтирования, либо из-за того, что резидентные бактерии толстой кишки получают повышенную нагрузку ферментируемых питательных веществ, либо из-за повышенного роста бактерий в проксимальном отделе кишечника. избыточный бактериальный рост в тонкой кишке). Однако хорошо известно, что микробный метаболизм изменяется у некоторых послеоперационных пациентов, что оценивается неинвазивно по появлению повышенных уровней водорода или метана в выдыхаемом воздухе. Также возможно, что различный пул бактерий у людей может способствовать различному метаболическому фенотипу, поэтому важно охарактеризовать микробиом, чтобы оценить изменения, возникающие в результате хирургического вмешательства или лечения антибиотиками.

Помимо чисто физиологических последствий хирургического вмешательства, растет понимание того, что удаление желудка или пищевода оказывает глубокое влияние на аппетит и пищевое поведение человека. Это, вероятно, является результатом центрального действия гормонов, полученных из кишечника, и представляет значительный интерес в области ожирения. Как ни странно, пациенты после гастрэктомии часто сообщают о минимальном аппетите и значительных изменениях в своих предпочтениях в еде. В настоящее время это не охарактеризовано строго с научной точки зрения. Существует множество инструментов для оценки мотивации и импульсивности отношения человека к еде неинвазивным способом, которые можно применять дома или в качестве дополнения к тесту на секрецию гормонов кишечника.

Предыдущие исследования, проведенные группой исследователей и другими исследователями, показали, что L-клетки, первичные энтероэндокринные клетки (EEC), секретирующие GLP-1, непосредственно ощущают поглощение глюкозы и имеют рецепторы для желчных кислот и короткоцепочечных свободных жирных кислот (бактериальные продукты ферментации углеводов). . Каждый из этих путей теоретически может способствовать энтероэндокринному обнаружению проглоченных углеводов, но относительная важность различных сенсорных механизмов до и после операции на ЖКТ неизвестна.

В целом, это предлагаемое исследование секреции и метаболизма гормонов кишечника у худой популяции позволит определить причинные пути демпинг-синдрома и предоставить модель для изучения послеоперационных изменений гормонов кишечника без смешивающих эффектов массивной потери веса. В свою очередь, это расширит знания о физиологических путях, лежащих в основе секреции гормонов кишечника, и их роли в гомеостазе глюкозы, что может предложить новые терапевтические и исследовательские цели в лечении диабета и ожирения, а также в этой когорте пациентов.