Metabolické důsledky gastrointestinální chirurgie (MaS)

Role osy střevních hormonů při kontrole glukózy je velmi zajímavá kvůli jejímu prokázanému translačnímu dopadu na léčbu diabetu. Významně ji také mění žaludeční chirurgie, což je postup, který může vést ke zhoubným symptomům (dumping syndrom) u štíhlých, nediabetických pacientů. Vyšetřovatelé budou studovat unikátní kohortu mladých, štíhlých pacientů podstupujících operaci pro prevenci rakoviny žaludku, stejně jako pacientů podstupujících operaci rakoviny žaludku a jícnu, aby dále porozuměli regulaci a patofyziologické roli osy střevních hormonů. Populace profylaktických pacientů bude rekrutována ze skupiny pacientů s genetickou mutací způsobující vysoké celoživotní riziko rakoviny žaludku (Hereditary difuzní rakovina žaludku), pro kterou Addenbrooke's Hospital poskytuje národní klinickou službu. Výzkumníci se snaží definovat příčinné fyziologické cesty pro dumping syndrom v této skupině a rozšířit naše znalosti o střevních hormonech a jejich roli v homeostáze glukózy a stravovacím chování.

Již několik let se předpokládá, že chirurgie má hlubší fyziologické účinky než jednoduchá anatomická přestavba, nicméně nedávný vývoj v bariatrické chirurgii to přinesl do popředí. Éra chirurgické léčby vředové choroby vedla k tomu, že velká skupina pacientů podstoupila operaci žaludku a trpěla pooperačními příznaky dumpingu. Patří mezi ně příznaky přisuzované hypovolémii bezprostředně po jídle, následované hypoglykémií během několika hodin. Po úpadku chirurgie vředové choroby v 80. letech 20. století došlo ve studiu dumpingového syndromu k významné pauze. Velké zlepšení dlouhodobého přežití po operaci rakoviny jícnu a žaludku pozorované v 21. století, spolu s identifikací vysoce rizikových familiárních kohort, které nyní podstupují profylaktickou gastrektomii, vedlo k rostoucí kohortě dlouhodobě přeživších po gastrektomii. To představuje významnou výzvu při definování a řízení probíhajících metabolických důsledků gastrointestinální chirurgie omezujících kvalitu života. Mezi příznaky pozdního dumpingu, kterými trpí tato kohorta pacientů, patří paradoxní postprandiální hypoglykémie, pravděpodobně vyplývající z nadměrné inzulínové odpovědi na určité složky požité potravy.

Existuje také populace pacientů podstupujících ezofagektomii pro maligní nebo premaligní stavy jícnu, kteří dostávají pooperační výživu pomocí vyživovací sondy umístěné přes břišní stěnu a vstupující do jejuna přibližně 1 metr od jeho počátku. Tato skupina pacientů trpí podobnými metabolickými změnami jako pacienti podstupující gastrektomii a poskytuje jedinečnou příležitost studovat rozdílnou odpověď na živiny podávané perorálně nebo distálně. To by mohlo objasnit roli jakýchkoli proximálních hormonů střeva v homeostáze glukózy.

Nedávné rozšíření chápání metabolických účinků chirurgie bylo z velké části řízeno studiem bariatrické (lépe nazývané metabolické) chirurgie. Je dobře známo, že žaludeční bypass Roux-en-Y (RYGB) může mít za následek časnou remisi diabetu v 85 % případů a zvýšené hladiny střevních hormonů, jako je glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1), ale existuje debata o tom, zda změny střevních hormonů přispívají ke snížení plazmatické glukózy a chuti k jídlu po operaci. Zatímco studie na modelech hlodavců naznačují, že střevní hormony jsou po operaci bypassu z velké části nadbytečné, údaje od lidí silně podporují myšlenku, že zvýšené hladiny GLP-1 a peptidu YY (PYY) po jídle jsou základem zlepšení sekrece inzulínu a snížené chuti k jídlu. Studie z bariatrických kohort jsou zmateny požadavkem na omezení stravy před operací a masivní úbytek hmotnosti po operaci.

Několik studií měřilo výchozí a stimulované hladiny cirkulujících střevních hormonů po RYGB u obézních subjektů. Ve většině studií byly hlášeny zvýšené hladiny GLP-1 a PYY a snížené hladiny ghrelinu a byly zjištěny různé výsledky pro glukózo-dependentní inzulinotropní peptid (GIP), cholecystokinin (CCK) a pankreatický polypeptid (PP).

Méně studií se zabývalo změnami ve sekreci střevních hormonů po gastrektomii u hubených jedinců. Omezené studie prokázaly změny v sekreci GLP-1. Literatura o experimentálním přístupu k dumpingovým drahám je z velké části omezena na kazuistiky nebo malé série, ale naznačuje roli osy glukóza-inzulín.

Úloha střevní mikroflóry při určování metabolismu hostitele je aktuální oblastí zájmu po objevech, že štíhlé a obézní fenotypy mohou být přeneseny střevní mikrobiální transplantací na modely hlodavců. Navzdory vzrušení, které tato oblast obklopuje, zůstává vysoce kontroverzním výzkumným polem a rozsah, v jakém lidský mikrobiom ovlivňuje energetický metabolismus, je živě diskutován. Různé mikrobiální metabolity, včetně mastných kyselin s krátkým řetězcem a indolu, však modulují sekreci střevních hormonů a pravděpodobně přispívají k bazálnímu uvolňování střevních hormonů nalačno. Zajímavá otázka, která dosud nebyla řešena, je, zda se sekrece střevních hormonů po operaci bypassu stává více závislou na mikrobiálním metabolismu, buď proto, že rezidentní střevní bakterie jsou zásobovány zvýšeným množstvím fermentovatelných živin, nebo kvůli zvýšenému růstu bakterií v proximálním střevě ( přemnožení bakterií tenkého střeva). Je však dobře známo, že mikrobiální metabolismus je u některých pacientů po chirurgickém zákroku změněn, což bylo hodnoceno neinvazivně podle výskytu zvýšených hladin vodíku nebo metanu ve vydechovaném dechu. Je také možné, že rozdílné množství bakterií mezi lidmi může přispívat k různému metabolickému fenotypu – je proto důležité charakterizovat mikrobiom, aby bylo možné posoudit změny vzniklé v důsledku chirurgického zákroku nebo léčby antibiotiky.

Kromě čistě fyziologických účinků chirurgického zákroku se stále více chápe, že odstranění žaludku nebo jícnu má hluboký vliv na chuť k jídlu a stravovací návyky. To pravděpodobně vyplývá z centrálního působení hormonů odvozených ze střeva a je to oblast významného zájmu v oblasti obezity. Anekdoticky pacienti po gastrektomii často uvádějí minimální chuť k jídlu a významné změny v jejich stravovacích preferencích. V současnosti to nebylo charakterizováno vědecky přesným způsobem. Existuje celá řada nástrojů pro hodnocení motivace a impulzivity vztahu člověka k jídlu neinvazivním způsobem, který lze podávat z domova nebo jako doplněk k testu sekrece střevních hormonů.

Předchozí studie ze skupiny výzkumníků i mimo ni prokázaly, že L buňky, primární enteroendokrinní buňky (EEC) vylučující GLP-1, přímo snímají příjem glukózy a mají receptory pro žlučové kyseliny a volné mastné kyseliny s krátkým řetězcem (bakteriální fermentační produkty sacharidů). . Každá z těchto cest by teoreticky mohla přispět k enteroendokrinní detekci požitých sacharidů, ale relativní význam různých senzorických mechanismů před i po operaci GI není znám.

Celkově tato navrhovaná studie sekrece a metabolismu střevních hormonů v štíhlé populaci definuje příčinné cesty dumpingového syndromu a poskytne model pro studium pooperačních změn střevních hormonů bez matoucích účinků masivního úbytku hmotnosti. To zase rozšíří znalosti o fyziologických drahách, které jsou základem sekrece střevních hormonů a jejich roli v homeostáze glukózy, s potenciálem nabídnout nové terapeutické a výzkumné cíle v péči o diabetes a obezitu, stejně jako v této kohortě pacientů.