Consequências metabólicas da cirurgia gastrointestinal (MaS)

O papel do eixo dos hormônios intestinais no controle da glicose é de interesse significativo devido ao seu impacto translacional comprovado no controle do diabetes. Também é significativamente alterado pela cirurgia gástrica, procedimento que pode levar a sintomas deletérios (síndrome de dumping) em pacientes magros e não diabéticos. Os pesquisadores estudarão uma coorte única de pacientes jovens e magros submetidos a cirurgia para prevenção de câncer gástrico, bem como pacientes submetidos a cirurgia para câncer gástrico e esofágico, para entender melhor a regulação e o papel fisiopatológico do eixo dos hormônios intestinais. A população de pacientes profiláticos será recrutada a partir do pool de pacientes com uma mutação genética que confere um alto risco vitalício de câncer gástrico (Câncer Gástrico Hereditário Difuso) para quem o Addenbrooke's Hospital fornece um serviço clínico nacional. Os pesquisadores pretendem definir as vias fisiológicas causadoras da síndrome de dumping neste grupo e expandir nosso corpo de conhecimento sobre os hormônios intestinais e seu papel na homeostase da glicose e no comportamento alimentar.

Suspeita-se há alguns anos que a cirurgia tem efeitos fisiológicos mais profundos do que um simples rearranjo anatômico, porém desenvolvimentos recentes na cirurgia bariátrica trouxeram isso à tona. A era do tratamento cirúrgico da úlcera péptica resultou em uma grande coorte de pacientes submetidos à cirurgia gástrica e sofrendo de sintomas de dumping pós-operatórios. Estes incluem sintomas atribuídos à hipovolemia imediatamente após uma refeição, seguida de hipoglicemia dentro de algumas horas. Houve um hiato significativo no estudo da síndrome de dumping após o declínio da cirurgia para doença ulcerosa na década de 1980. A grande melhora na sobrevida a longo prazo após a cirurgia para câncer esofágico e gástrico observada no século 21, juntamente com a identificação de coortes familiares de alto risco que agora se submetem à gastrectomia profilática, levou a uma coorte crescente de sobreviventes a longo prazo após a gastrectomia. Isso representa o desafio significativo de definir e gerenciar as consequências metabólicas contínuas e limitantes da qualidade de vida da cirurgia gastrointestinal. Os sintomas tardios de dumping sofridos por essa coorte de pacientes incluem hipoglicemia pós-prandial paradoxal, provavelmente resultante de uma resposta excessiva de insulina a componentes específicos dos alimentos ingeridos.

Há também uma população de pacientes submetidos à esofagectomia por condições malignas ou pré-malignas do esôfago, que recebem nutrição pós-operatória por meio de um tubo de alimentação situado na parede abdominal e entrando no jejuno a aproximadamente 1 metro de sua origem. Este grupo de pacientes sofre alterações metabólicas semelhantes aos submetidos à gastrectomia e oferece uma oportunidade única para estudar a resposta diferencial aos nutrientes administrados por via oral ou mais distalmente. Isso poderia elucidar o papel de quaisquer hormônios intestinais proximais na homeostase da glicose.

A recente expansão na compreensão dos efeitos metabólicos da cirurgia tem sido em grande parte impulsionada pelo estudo da cirurgia bariátrica (melhor denominada metabólica). É bem conhecido que o bypass gástrico em Y de Roux (RYGB) pode resultar em remissão precoce do diabetes em 85% dos casos e níveis elevados de hormônios intestinais, como o peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1), mas há considerável debate sobre se as mudanças nos hormônios intestinais contribuem para as reduções na glicose plasmática e no apetite após a cirurgia. Enquanto os estudos em modelos de roedores parecem indicar que os hormônios intestinais são amplamente redundantes após a cirurgia de bypass, os dados de humanos apoiam fortemente a ideia de que os níveis pós-prandiais aumentados de GLP-1 e peptídeo YY (PYY) fundamentam melhorias na secreção de insulina e redução do apetite. Estudos de coortes bariátricas são confundidos pela exigência de restrição alimentar antes da cirurgia e perda maciça de peso após a cirurgia.

Vários estudos mediram os níveis basais e estimulados de hormônios intestinais circulantes após RYGB em indivíduos obesos. Níveis elevados de GLP-1 e PYY e níveis reduzidos de grelina foram relatados na maioria dos estudos, e resultados variáveis ​​foram encontrados para peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), colecistocinina (CCK) e polipeptídeo pancreático (PP).

Poucos estudos abordaram as mudanças na secreção de hormônios intestinais após gastrectomia em indivíduos magros. Estudos limitados demonstraram alterações na secreção de GLP-1. A literatura sobre a abordagem experimental das vias de dumping é amplamente limitada a relatos de casos ou pequenas séries, mas indica um papel para o eixo glicose-insulina.

O papel da microbiota intestinal na determinação do metabolismo do hospedeiro é uma área de interesse, após descobertas de que fenótipos magros e obesos podem ser transferidos por transplante microbiano intestinal em modelos de roedores. Apesar da empolgação em torno dessa área, ela continua sendo um campo de pesquisa altamente controverso, e até que ponto o microbioma humano influencia o metabolismo energético é muito debatido. Uma variedade de metabólitos microbianos, incluindo ácidos graxos de cadeia curta e indol, no entanto, modulam a secreção de hormônios intestinais e provavelmente contribuem para a liberação de hormônios intestinais basais no estado de jejum. Uma questão interessante que não foi abordada anteriormente é se a secreção de hormônios intestinais se torna mais dependente do metabolismo microbiano após a cirurgia de bypass, seja porque as bactérias colônicas residentes recebem uma carga aumentada de nutrientes fermentáveis ​​ou devido ao aumento do crescimento bacteriano no intestino proximal. supercrescimento bacteriano do intestino delgado). No entanto, está bem estabelecido que o metabolismo microbiano é alterado em alguns pacientes pós-cirúrgicos, conforme avaliado de forma não invasiva pelo aparecimento de níveis elevados de hidrogênio ou metano na respiração exalada. Também é possível que o pool diferente de bactérias entre as pessoas possa contribuir para um fenótipo metabólico variado - portanto, é importante caracterizar o microbioma para avaliar as alterações decorrentes de cirurgia ou tratamento com antibióticos.

Além dos efeitos puramente fisiológicos da cirurgia, há uma compreensão crescente de que a remoção do estômago ou esôfago tem um efeito profundo no apetite e no comportamento alimentar de uma pessoa. Isso provavelmente resulta da ação central dos hormônios derivados do intestino e é uma área de interesse significativo no campo da obesidade. Curiosamente, os pacientes pós-gastrectomia freqüentemente relatam apetite mínimo e mudanças significativas em suas preferências alimentares. Atualmente, isso não foi caracterizado de maneira cientificamente rigorosa. Existem várias ferramentas para avaliar a motivação e a impulsividade da relação de uma pessoa com a comida de maneira não invasiva, que pode ser administrada em casa ou como adjuvante de um teste de secreção de hormônios intestinais.

Estudos anteriores do grupo de pesquisadores e além demonstraram que as células L, as principais células enteroendócrinas (EECs) que secretam GLP-1, detectam diretamente a absorção de glicose e têm receptores para ácidos biliares e ácidos graxos livres de cadeia curta (produtos de fermentação bacteriana de carboidratos) . Cada uma dessas vias poderia teoricamente contribuir para a detecção enteroendócrina de carboidratos ingeridos, mas a importância relativa dos diferentes mecanismos sensoriais antes e depois da cirurgia gastrointestinal é desconhecida.

No geral, este estudo proposto de secreção e metabolismo de hormônios intestinais na população magra definirá os caminhos causadores da síndrome de dumping e fornecerá um modelo para o estudo das alterações hormonais intestinais pós-operatórias sem os efeitos confusos da perda maciça de peso. Por sua vez, isso expandirá o conhecimento das vias fisiológicas subjacentes à secreção de hormônios intestinais e seu papel na homeostase da glicose, com o potencial de oferecer novos alvos terapêuticos e de pesquisa no tratamento de diabetes e obesidade, bem como nesta coorte de pacientes.