Stoffwechselfolgen der Magen-Darm-Chirurgie (MaS)

Die Rolle der Darmhormonachse bei der Glukosekontrolle ist aufgrund ihres nachgewiesenen translationalen Einflusses auf das Diabetesmanagement von erheblichem Interesse. Es wird auch durch Magenoperationen erheblich verändert, ein Verfahren, das bei schlanken, nicht diabetischen Patienten zu schädlichen Symptomen (Dumping-Syndrom) führen kann. Die Forscher werden eine einzigartige Kohorte junger, schlanker Patienten untersuchen, die sich einer Operation zur Vorbeugung von Magenkrebs unterziehen, sowie Patienten, die sich einer Operation wegen Magen- und Speiseröhrenkrebs unterziehen, um die Regulation und pathophysiologische Rolle der Darmhormonachse besser zu verstehen. Die prophylaktische Patientenpopulation wird aus dem Pool von Patienten mit einer genetischen Mutation rekrutiert, die ein hohes lebenslanges Risiko für Magenkrebs (hereditärer diffuser Magenkrebs) mit sich bringt, für die das Addenbrooke's Hospital einen nationalen klinischen Dienst bereitstellt. Die Forscher wollen die ursächlichen physiologischen Wege für das Dumping-Syndrom in dieser Gruppe definieren und unser Wissen über Darmhormone und ihre Rolle bei der Glukosehomöostase und dem Essverhalten erweitern.

Seit einigen Jahren wird vermutet, dass eine Operation tiefgreifendere physiologische Auswirkungen hat als eine einfache anatomische Neuanordnung, jedoch haben die jüngsten Entwicklungen in der Adipositaschirurgie dies in den Vordergrund gerückt. Die Ära der chirurgischen Behandlung von Magengeschwüren führte zu einer großen Kohorte von Patienten, die sich einer Magenoperation unterzogen und an postoperativen Dumping-Symptomen litten. Dazu gehören Symptome, die einer Hypovolämie unmittelbar nach einer Mahlzeit zugeschrieben werden, gefolgt von einer Hypoglykämie innerhalb weniger Stunden. Nach dem Rückgang der Operationen bei Ulkuskrankheiten in den 1980er Jahren gab es eine bedeutende Pause in der Untersuchung des Dumping-Syndroms. Die deutliche Verbesserung des Langzeitüberlebens nach Operationen bei Speiseröhren- und Magenkrebs im 21. Jahrhundert, gepaart mit der Identifizierung von Familien mit hohem Risiko, die sich jetzt einer prophylaktischen Gastrektomie unterziehen, hat zu einer wachsenden Kohorte von Langzeitüberlebenden nach Gastrektomie geführt. Dies stellt die große Herausforderung dar, die anhaltenden, die Lebensqualität einschränkenden metabolischen Folgen einer Magen-Darm-Operation zu definieren und zu bewältigen. Zu den späten Dumping-Symptomen, unter denen diese Patientengruppe leidet, gehört eine paradoxe postprandiale Hypoglykämie, die wahrscheinlich aus einer übermäßigen Insulinreaktion auf bestimmte Bestandteile der aufgenommenen Nahrung resultiert.

Es gibt auch eine Population von Patienten, die sich wegen maligner oder prämaligner Erkrankungen der Speiseröhre einer Ösophagektomie unterziehen und die postoperative Ernährung über eine Ernährungssonde erhalten, die durch die Bauchdecke geführt wird und etwa 1 Meter von ihrem Ursprung entfernt in das Jejunum eintritt. Diese Patientengruppe leidet unter ähnlichen metabolischen Veränderungen wie diejenigen, die sich einer Gastrektomie unterziehen, und bietet eine einzigartige Gelegenheit, die unterschiedliche Reaktion auf oral oder weiter distal verabreichte Nährstoffe zu untersuchen. Dies könnte die Rolle aller proximalen Darmhormone bei der Glukosehomöostase aufklären.

Die jüngste Ausweitung des Verständnisses der metabolischen Auswirkungen von Operationen wurde weitgehend durch das Studium der bariatrischen (besser als metabolische) Chirurgie vorangetrieben. Es ist allgemein bekannt, dass der Roux-en-Y-Magenbypass (RYGB) in 85 % der Fälle zu einer frühen Remission von Diabetes und zu erhöhten Spiegeln von Darmhormonen wie Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1) führen kann, aber es gibt beträchtliche Debatte darüber, ob die Veränderungen der Darmhormone zur Verringerung des Plasmaglukosespiegels und des Appetits nach der Operation beitragen. Während Studien an Nagetiermodellen darauf hinzudeuten scheinen, dass Darmhormone nach einer Bypass-Operation weitgehend überflüssig sind, stützen Daten von Menschen stark die Idee, dass erhöhte postprandiale GLP-1- und Peptid-YY (PYY)-Spiegel einer Verbesserung der Insulinsekretion und einem verringerten Appetit zugrunde liegen. Studien aus bariatrischen Kohorten werden durch die Notwendigkeit einer diätetischen Einschränkung vor der Operation und einen massiven Gewichtsverlust nach der Operation verfälscht.

Mehrere Studien haben die Grundlinie und die stimulierten Spiegel zirkulierender Darmhormone nach RYGB bei übergewichtigen Probanden gemessen. In den meisten Studien wurde über erhöhte GLP-1- und PYY-Spiegel und verringerte Ghrelin-Spiegel berichtet, und es wurden unterschiedliche Ergebnisse für Glucose-abhängiges insulinotropes Peptid (GIP), Cholecystokinin (CCK) und Pankreas-Polypeptid (PP) gefunden.

Weniger Studien haben sich mit den Veränderungen der Darmhormonsekretion nach Gastrektomie bei schlanken Probanden befasst. Begrenzte Studien haben Veränderungen in der GLP-1-Sekretion gezeigt. Die Literatur zum experimentellen Ansatz zu Dumping-Wegen ist weitgehend auf Fallberichte oder kleine Serien beschränkt, weist jedoch auf eine Rolle für die Glukose-Insulin-Achse hin.

Die Rolle der Darmmikrobiota bei der Bestimmung des Wirtsstoffwechsels ist ein aktuelles Interessengebiet, nachdem entdeckt wurde, dass schlanke und fettleibige Phänotypen durch Darmmikrobentransplantation in Nagetiermodelle übertragen werden können. Trotz der Aufregung um dieses Gebiet bleibt es ein höchst umstrittenes Forschungsgebiet, und es wird heiß diskutiert, inwieweit das menschliche Mikrobiom den Energiestoffwechsel beeinflusst. Eine Vielzahl von mikrobiellen Metaboliten, darunter kurzkettige Fettsäuren und Indol, modulieren jedoch die Darmhormonsekretion und tragen wahrscheinlich zur basalen Darmhormonfreisetzung im Fastenzustand bei. Eine interessante, bisher nicht behandelte Frage ist, ob die Hormonsekretion im Darm nach einer Bypass-Operation stärker vom mikrobiellen Metabolismus abhängig wird, entweder weil die ansässigen Dickdarmbakterien mit einer erhöhten Menge an fermentierbaren Nährstoffen versorgt werden oder aufgrund eines erhöhten Bakterienwachstums im proximalen Darm ( bakterielle Überwucherung des Dünndarms). Es ist jedoch gut bekannt, dass der mikrobielle Metabolismus bei einigen postoperativen Patienten verändert ist, was nicht-invasiv durch das Auftreten erhöhter Wasserstoff- oder Methanwerte in der ausgeatmeten Luft festgestellt wird. Es ist auch möglich, dass der unterschiedliche Bakterienpool zwischen Menschen zu einem unterschiedlichen Stoffwechselphänotyp beiträgt – daher ist es wichtig, das Mikrobiom zu charakterisieren, um Veränderungen zu beurteilen, die durch Operationen oder Antibiotikabehandlungen verursacht werden.

Über die rein physiologischen Auswirkungen einer Operation hinaus wird zunehmend verstanden, dass die Entfernung des Magens oder der Speiseröhre einen tiefgreifenden Einfluss auf den Appetit und das Essverhalten einer Person hat. Dies resultiert wahrscheinlich aus der zentralen Wirkung von aus dem Darm stammenden Hormonen und ist ein Bereich von erheblichem Interesse auf dem Gebiet der Fettleibigkeit. Anekdotisch berichten Post-Gastrektomie-Patienten häufig von minimalem Appetit und signifikanten Veränderungen ihrer Essenspräferenzen. Bislang ist dies noch nicht wissenschaftlich streng charakterisiert worden. Es gibt eine Vielzahl von Instrumenten, um die Motivation und Impulsivität der Beziehung einer Person zu Nahrung auf nicht-invasive Weise zu beurteilen, die von zu Hause aus oder als Ergänzung zu einem Darmhormonsekretionstest durchgeführt werden kann.

Frühere Studien der Forschergruppe und darüber hinaus haben gezeigt, dass L-Zellen, die wichtigsten enteroendokrinen Zellen (EECs), die GLP-1 sezernieren, die Glukoseaufnahme direkt wahrnehmen und Rezeptoren für Gallensäuren und kurzkettige freie Fettsäuren (bakterielle Fermentationsprodukte von Kohlenhydraten) haben. . Jeder dieser Wege könnte theoretisch zum enteroendokrinen Nachweis von aufgenommenen Kohlenhydraten beitragen, aber die relative Bedeutung der verschiedenen sensorischen Mechanismen vor sowie nach einer gastrointestinalen Operation ist unbekannt.

Insgesamt wird diese vorgeschlagene Studie zur Darmhormonsekretion und zum Metabolismus in der mageren Bevölkerung die ursächlichen Wege des Dumping-Syndroms definieren und ein Modell für die Untersuchung postoperativer Darmhormonveränderungen ohne die verwirrenden Auswirkungen eines massiven Gewichtsverlusts liefern. Dies wiederum wird das Wissen über die physiologischen Wege erweitern, die der Darmhormonsekretion zugrunde liegen, und ihre Rolle bei der Glukosehomöostase, mit dem Potenzial, neue therapeutische und Forschungsziele in der Behandlung von Diabetes und Adipositas sowie in dieser Patientenkohorte anzubieten.