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G-CSF Plus NAC dans l'hépatite alcoolique sévère

18 septembre 2017 mis à jour par: Dr.Virendra Singh, Postgraduate Institute of Medical Education and Research

Facteur de stimulation des colonies de granulocytes plus N-acétyl cystéine dans l'hépatite alcoolique sévère

L'hépatite alcoolique est liée à un taux de mortalité très élevé. Environ 40% des patients sont décédés dans les 6 premiers mois après la détection du syndrome clinique. Par conséquent, il est très essentiel pour un diagnostic correct et un traitement précoce. En réponse à des lésions hépatiques aiguës ou chroniques, les cellules souches dérivées de la moelle osseuse peuvent spontanément peupler le foie et se différencier en cellules hépatiques. Des études animales et humaines ont suggéré que les hépatocytes lésés pourraient être remplacés par des cellules pluripotentes de la moelle osseuse. Cependant, ce repeuplement des hépatocytes dépend fortement des variétés de lésions hépatiques et des conditions thérapeutiques6. Les études ont suggéré que les facteurs de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) peuvent régénérer les hépatocytes en fusionnant avec les cellules hématopoïétiques, améliorant ainsi l'histologie du foie et le taux de survie.

Le G-CSF est une cytokine capable de réguler un certain nombre de fonctions dans les neutrophiles. Dans trois études récentes, une mobilisation des cellules souches de la moelle osseuse induite par le G-CSF a été observée chez des patients atteints d'hépatite alcoolique. Dans deux de ces études, il y avait un avantage de survie avec l'utilisation du G-CSF.

L'alcoolisme entraîne une diminution du potentiel antioxydant endogène. Les patients atteints de maladie alcoolique du foie (ALD) présentent de faibles antioxydants endogènes. La consommation chronique d'éthanol provoque une déficience sélective de la disponibilité du glutathion réduit (GSH) dans les mitochondries. Cela est dû à une altération du fonctionnement du transporteur GSH du cytosol à la matrice mitochondriale. L'effet sur le potentiel de reconstitution du glutathion par la N-acétyl cystéine (NAC) peut être utilisé pour réduire le stress oxydatif, qui présente également un excellent profil d'innocuité. Par conséquent, la NAC peut être utilisée pour le traitement de l'hépatite alcoolique sévère en raison de son potentiel thérapeutique. La NAC inhibe également l'apoptose et la production de cytokines pro-inflammatoires. Dans une étude, des doses élevées de N-acétylcystéine par voie intraveineuse pendant 14 jours n'ont conféré ni bénéfice en termes de survie ni amélioration biologique précoce chez les patients atteints d'hépatite alcoolique sévère bénéficiant d'un soutien nutritionnel adéquat.Cependant, ces résultats doivent être considérés avec prudence, car l'étude souffrait d'un manque du pouvoir. Dans une étude récente, les avantages de la thérapie combinée NAC et corticostéroïdes chez les patients atteints d'hépatite alcoolique aiguë sévère en survie à 1 mois, bien que le résultat final à 6 mois de survie n'aient pas été améliorés. Il n'y a pas d'études sur l'utilisation de la thérapie combinée de NAC plus G-CSF chez les patients atteints d'hépatite alcoolique sévère.

Par conséquent, nous prévoyons d'étudier l'innocuité et l'efficacité de la thérapie combinée de G-CSF et de NAC chez les patients atteints d'hépatite alcoolique.

Aperçu de l'étude

Statut

Inconnue

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Les patients atteints d'hépatite alcoolique sévère, admis au service d'hépatologie PGIMER, Chandigarh de juillet 2014 à décembre 2016 seront inclus dans l'étude.

MÉTHODES

Il s'agira d'un essai en ouvert. Un code de randomisation est généré par une table de nombres aléatoires. Les patients seront randomisés pour recevoir un traitement médical standard de pentoxifylline uniquement en tant que contrôle et un traitement combiné de pentoxifylline avec NAC et G-CSF selon les cas. Il y aura un contrôle et deux cas comme ci-dessous :

1) Pentoxifylline (témoin) 2) Pentoxifylline + G-CSF (cas 1) 3) Pentoxifylline + G-CSF + NAC (cas 2) A) Pentoxifylline 400 mg trois fois par jour pendant 28 jours A) Pentoxifylline 400 mg trois fois par jour pendant 28 jours plus G-CSF 5 mcg/kg toutes les 12 heures pendant 5 jours consécutifs A) Pentoxifylline 400 mg trois fois par jour pendant 28 jours plus G-CSF 5 mcg/kg toutes les 12 heures pendant 5 jours plus NAC 300 mg/kg le jour 1 (150 mg /kg dans 250 ml de dextrose à 5 % sur une minute de 30 minutes, 50 mg/kg dans 500 ml de dextrose à 5 % sur une période de 4 heures, 100 mg/kg dans 1000 ml de dextrose à 5 % sur une période de 16 heures) et du 2ème au 5ème jour 100mg/kg/jour dans 1000ml de solution de glucose.

Ce sera une thérapie unique. Les patients seront admis dans le service d'hépatologie et seront évalués quotidiennement cliniquement ainsi que par des tests de laboratoire pendant le traitement pour évaluer la sécurité et les effets du traitement.

  1. Le nombre total de leucocytes sera évalué quotidiennement.
  2. Les cellules CD 34 positives circulantes seront mesurées aux jours 0 et 6 de la thérapie au G-CSF.
  3. De plus, une échographie sera effectuée aux jours 1 et 6 afin d'évaluer la différence de taille de la rate et de débit de la veine porte.
  4. Les paramètres biochimiques, de coagulation et hématologiques (tests de la fonction hépatique, tests de la fonction rénale, temps de prothrombine, rapport normalisé international, etc.) seront surveillés périodiquement, quotidiennement pendant 1 semaine, puis hebdomadairement pendant 1 mois et mensuellement pendant trois mois.

Tous les patients seront suivis à intervalle hebdomadaire pendant 1 mois puis mensuellement pendant 3 mois.

Résultat:

Objectifs principaux:

Survie à 3 mois

Objectifs secondaires :

Mobilisation des cellules CD34 positives dans le sang périphérique. Amélioration clinique/biochimique du profil de la fonction hépatique. Amélioration des scores pronostiques - Fonction discriminante de Maddrey, score MELD et score de l'enfant.

Innocuité et efficacité du G-CSF et de la NAC dans l'hépatite alcoolique

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

60

Phase

  • Phase 4

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Inde
      • Chandigarh, Inde, 160012
        • Recrutement
        • Dept of Hepatology, PGIMER
        • Contact:

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 75 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Homme

La description

Critère d'intégration:

Patients atteints d'hépatite alcoolique :

  1. Plus de 10 ans de forte consommation d'alcool (apport moyen ≈ 100 g/jour).
  2. Niveau élevé d'aspartate aminotransférase (mais < 500 UI par millilitre) et rapport AST/ALT ≥ 2 fois
  3. Niveau élevé de bilirubine totale sérique ≥ 5 mgdL (86 μmol/L)
  4. INR élevé (≥1,5) et
  5. Neutrophilie. Les patients avec un DF de Maddrey ≥ 32 seront inclus dans l'étude, avec ou sans biopsie.

Critère d'exclusion:

  1. Âge < 18 et > 75 ans
  2. Carcinome hépatocellulaire ou thrombose de la veine porte
  3. Refus de participer à l'étude
  4. Créatinine sérique> 1,0 mg%
  5. Encéphalopathie hépatique - grade 3 ou 4
  6. Saignement gastro-intestinal supérieur au cours des dix derniers jours
  7. Infection bactérienne incontrôlée
  8. Virus de l'immunodéficience humaine, virus de l'hépatite B, séropositivité au virus de l'hépatite C, hépatite auto-immune, hémochromatose, maladie de Wilson, déficit en alpha1-antitrypsine
  9. Grossesse
  10. Traitement aux glucocorticoïdes
  11. Co-morbidité importante
  12. Hypersensibilité antérieure connue au G-CSF/NAC

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur actif: Thérapie médicale standard
thérapie médicale standard
Médicament: thérapie médicale standard
Le traitement médical standard comprend un traitement primaire par la pentoxifylline à la dose de 400 mg trois fois par jour et une nutrition hospitalière normale (1800 à 2000 kcal par jour). Diurétiques, restriction sodée et albumine pour le traitement de l'ascite ou plasma frais congelé pour la coagulopathie ou antibiotiques pour tout foyer d'infection comme la péritonite bactérienne spontanée (SBP), la pneumonie, la cellulite et l'infection des voies urinaires, selon les indications.
Expérimental: G-CSF
traitement médical standard plus G-CSF- 5μg/Kg s.c toutes les 12 heures pendant 5 jours consécutifs
Médicament: thérapie médicale standard
Le traitement médical standard comprend un traitement primaire par la pentoxifylline à la dose de 400 mg trois fois par jour et une nutrition hospitalière normale (1800 à 2000 kcal par jour). Diurétiques, restriction sodée et albumine pour le traitement de l'ascite ou plasma frais congelé pour la coagulopathie ou antibiotiques pour tout foyer d'infection comme la péritonite bactérienne spontanée (SBP), la pneumonie, la cellulite et l'infection des voies urinaires, selon les indications.
Médicament: G-CSF
G-CSF- 5μg/Kg s.c toutes les 12 heures pendant 5 jours consécutifs
Expérimental: G-CSF et NAC
traitement médical standard plus G-CSF- 5μg/Kg s.c toutes les 12 heures pendant 5 jours consécutifs plus NAC (jour 1 : NAC à 150, 50 et 100 mg/kg dans 250, 500 et 1000 ml de solution de glucose à 5 % sur 30 minutes, 4 heures et 16 heures, respectivement ; jours 2 à 5 : 100 mg/kg/jour dans 1 000 ml de solution de glucose à 5 %)
Médicament: thérapie médicale standard
Le traitement médical standard comprend un traitement primaire par la pentoxifylline à la dose de 400 mg trois fois par jour et une nutrition hospitalière normale (1800 à 2000 kcal par jour). Diurétiques, restriction sodée et albumine pour le traitement de l'ascite ou plasma frais congelé pour la coagulopathie ou antibiotiques pour tout foyer d'infection comme la péritonite bactérienne spontanée (SBP), la pneumonie, la cellulite et l'infection des voies urinaires, selon les indications.
Médicament: G-CSF
G-CSF- 5μg/Kg s.c toutes les 12 heures pendant 5 jours consécutifs
Médicament: n-acétylcystéine
n-acétylcystéine à 150, 50 et 100 mg/kg dans 250, 500 et 1000 ml de solution de glucose à 5 % pendant 30 minutes, 4 heures et 16 heures, respectivement ; jours 2 à 5 : 100 mg/kg/jour dans 1000 ml de solution de glucose à 5 %

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Délai
Critère d'évaluation principal - Survie au bout de 90 jours
Délai: 90 jours
90 jours

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Délai
mobilisation des cellules CD34+ dans le sang périphérique
Délai: 6 jours
6 jours
amélioration du score MELD
Délai: 90 jours
90 jours
Nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement dans les différents groupes de traitement
Délai: 90 jours
90 jours
amélioration du facteur discriminant modifié
Délai: 90 jours
90 jours
amélioration du score de Child Turcotte Pugh
Délai: 90 jours
90 jours

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Postgraduate Institute of Medical Education and Research

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 juillet 2014

Achèvement primaire (Anticipé)

1 décembre 2017

Achèvement de l'étude (Anticipé)

1 décembre 2017

Dates d'inscription aux études

Première soumission

9 novembre 2016

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

18 novembre 2016

Première publication (Estimation)

22 novembre 2016

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

19 septembre 2017

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

18 septembre 2017

Dernière vérification

1 septembre 2017

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • G-CSF and NAC in AH

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

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