Essai de phase 1 sur l'adrécizumab
13 mars 2017 mis à jour par: Peter Pickkers, Radboud University Medical Center
Une étude de phase 1 randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo sur l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique/dynamique de doses intraveineuses uniques croissantes d'ADRECIZUMAB (HAM8101) chez des sujets masculins en bonne santé
Il s'agit du premier essai clinique avec ADRECIZUMAB.
Le but de cet essai clinique est d'identifier l'innocuité et la tolérabilité de différentes doses d'ADRECIZUMAB chez des volontaires sains.
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'adrénomédulline (ADM) est un peptide naturel de 52 acides aminés qui est principalement exprimé dans les cellules musculaires endothéliales et lisses. Les taux plasmatiques d'ADM sont augmentés chez les patients atteints de septicémie et liés à la gravité de la maladie. L'ADM est un régulateur clé du vasotonus et de l'intégrité endothéliale dans le sepsis.
ADRECIZUMAB est un anticorps dirigé contre l'extrémité N-terminale de l'ADM qui n'inhibe que partiellement la bioactivité de l'ADM. Plusieurs études sur des animaux septiques ont montré que l'administration d'ADRÉCIZUMAB entraîne une réduction de la demande en catécholamines, une amélioration de la fonction rénale, un meilleur équilibre hydrique et une amélioration de la survie.
L'administration d'ADRECIZUMAB aux rongeurs et aux primates non humains (PNH) a été très bien tolérée. L'administration d'une dose unique et répétée sur 14 jours à des rats et à des NHP dans l'étude de toxicologie et d'innocuité des BPL n'a montré aucun effet secondaire clinique ou résultat histopathologique.
Sur la base de ces données, la dose initiale pour les êtres humains doit être de 0,5 mg/kg d'ADRÉCIZUMAB en perfusion unique sur 1 heure et doit être augmentée jusqu'à 8 mg/kg.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
24
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Gelderland
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Nijmegen, Gelderland, Pays-Bas, 6500HB
- Radboudumc
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans à 35 ans (Adulte)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Homme
La description
Critère d'intégration:
- Consentement éclairé écrit pour participer à cet essai avant toute procédure mandatée par l'étude.
- Sujets masculins âgés de 18 à 35 ans inclus.
- Les sujets doivent accepter d'utiliser un moyen de contraception fiable avec leurs partenaires depuis l'entrée dans l'étude jusqu'à 3 mois après l'administration du médicament à l'étude.
- IMC entre 18 et 30 kg/m², avec une limite inférieure de poids corporel de 50 kg et une limite supérieure de 100 kg.
- Sain comme déterminé par les antécédents médicaux, l'examen physique, les signes vitaux, l'électrocardiogramme à 12 dérivations et les paramètres de laboratoire clinique.
Critère d'exclusion:
- Refus de s'abstenir de tout médicament, drogue récréative, anti-oxydant ou supplément vitaminique au cours de l'étude et dans les 7 jours précédant le jour du traitement.
- Refus de s'abstenir de fumer ou d'alcool 1 jour avant le jour du traitement et pendant les 24 premières heures de l'étude.
- Chirurgie ou traumatisme avec perte de sang importante ou don de sang dans les 3 mois précédant le jour du traitement.
Antécédents, signes ou symptômes de maladies cardiovasculaires, notamment :
- Antécédents de collapsus vaso-vagal fréquent ou d'hypotension orthostatique
- Pouls au repos ≤45 ou ≥100 battements/min
- Hypertension (RR systolique > 160 ou RR diastolique > 90)
- Hypotension (RR systolique <100 ou RR diastolique <50)
- Anomalies de conduction à l'ECG consistant en un bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré ou un bloc de branche complexe
- Toute arythmie cardiaque chronique, à l'exception des PAC, des PVC
- Insuffisance rénale : créatinine plasmatique > 120 µmol/L
- Tests de la fonction hépatique (phosphatase alcaline, AST, ALT et/ou γ-GT) supérieurs à 2 x la limite supérieure de la normale.
- Antécédents d'asthme
- Constitution atopique
- CRP supérieure à 2 fois la limite supérieure de la maladie aiguë normale ou cliniquement significative, y compris les infections, dans les 2 semaines précédant l'administration du médicament à l'étude.
- Traitement avec des médicaments expérimentaux ou participation à tout autre essai clinique dans les 30 jours précédant l'administration du médicament à l'étude.
- Connu ou suspecté de ne pas être en mesure de se conformer au protocole d'essai.
- Hypersensibilité connue à l'un des excipients des formulations médicamenteuses utilisées. Incapacité à fournir personnellement un consentement éclairé écrit (par exemple pour des raisons linguistiques ou mentales) et/ou à participer à l'étude.
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Tripler
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur placebo: Placebo
Véhicule (20 mM His/HCl pH 6,0)
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Comparateur actif: Adrécizumab 0,5 mg/kg
Évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique/dynamique de doses uniques croissantes d'ADRÉCIZUMAB (0,5 mg/kg, 2,0 mg/kg et 8,0 mg/kg administrés en perfusion unique sur 1 heure) chez des sujets sains de sexe masculin.
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Comparateur actif: Adrécizumab 2,0 mg/kg
Évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique/dynamique de doses uniques croissantes d'ADRÉCIZUMAB (0,5 mg/kg, 2,0 mg/kg et 8,0 mg/kg administrés en perfusion unique sur 1 heure) chez des sujets sains de sexe masculin.
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Comparateur actif: Adrécizumab 8,0 mg/kg
Évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique/dynamique de doses uniques croissantes d'ADRÉCIZUMAB (0,5 mg/kg, 2,0 mg/kg et 8,0 mg/kg administrés en perfusion unique sur 1 heure) chez des sujets sains de sexe masculin.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Innocuité et tolérabilité exprimées en nombre total d'événements indésirables (graves) liés au traitement
Délai: Période de suivi de 3 mois
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Les événements indésirables comprennent : une variation cliniquement significative des signes vitaux par rapport à la valeur initiale (pression artérielle et fréquence cardiaque), une réaction locale à la perfusion au site de l'injection i.v.
Perfusion d'IMP, modifications cliniquement significatives de l'ECG par rapport à la ligne de base et déviations cliniquement significatives des paramètres de laboratoire par rapport à la ligne de base.
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Période de suivi de 3 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Aire sous la courbe (ASC) de l'Adrecizumab libre (pharmacocinétique)
Délai: T=0 heures, T=0,25 heures, T=0,5 heures, T=1 heures, T=1,5 heures, T=2 heures, T=3 heures, T=4 heures, T=8 heures, T=24 heures, T=7 jours, T=14 jours, T=28 jours, T=60 jours, T=90 jours.
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T=0 heures, T=0,25 heures, T=0,5 heures, T=1 heures, T=1,5 heures, T=2 heures, T=3 heures, T=4 heures, T=8 heures, T=24 heures, T=7 jours, T=14 jours, T=28 jours, T=60 jours, T=90 jours.
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Concentration plasmatique maximale (Cmax) de l'Adrecizumab libre (pharmacocinétique)
Délai: T=0 heures, T=0,25 heures, T=0,5 heures, T=1 heures, T=1,5 heures, T=2 heures, T=3 heures, T=4 heures, T=8 heures, T=24 heures, T=7 jours, T=14 jours, T=28 jours, T=60 jours, T=90 jours.
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T=0 heures, T=0,25 heures, T=0,5 heures, T=1 heures, T=1,5 heures, T=2 heures, T=3 heures, T=4 heures, T=8 heures, T=24 heures, T=7 jours, T=14 jours, T=28 jours, T=60 jours, T=90 jours.
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T1/2 terminale de l'Adrecizumab libre (pharmacocinétique)
Délai: T=0 heures, T=0,25 heures, T=0,5 heures, T=1 heures, T=1,5 heures, T=2 heures, T=3 heures, T=4 heures, T=8 heures, T=24 heures, T=7 jours, T=14 jours, T=28 jours, T=60 jours, T=90 jours.
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T=0 heures, T=0,25 heures, T=0,5 heures, T=1 heures, T=1,5 heures, T=2 heures, T=3 heures, T=4 heures, T=8 heures, T=24 heures, T=7 jours, T=14 jours, T=28 jours, T=60 jours, T=90 jours.
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Autorisation de l'Adrecizumab gratuit (pharmacocinétique)
Délai: T=0 heures, T=0,25 heures, T=0,5 heures, T=1 heures, T=1,5 heures, T=2 heures, T=3 heures, T=4 heures, T=8 heures, T=24 heures, T=7 jours, T=14 jours, T=28 jours, T=60 jours, T=90 jours.
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T=0 heures, T=0,25 heures, T=0,5 heures, T=1 heures, T=1,5 heures, T=2 heures, T=3 heures, T=4 heures, T=8 heures, T=24 heures, T=7 jours, T=14 jours, T=28 jours, T=60 jours, T=90 jours.
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Volume de distribution de l'Adrecizumab gratuit (pharmacocinétique)
Délai: T=0 heures, T=0,25 heures, T=0,5 heures, T=1 heures, T=1,5 heures, T=2 heures, T=3 heures, T=4 heures, T=8 heures, T=24 heures, T=7 jours, T=14 jours, T=28 jours, T=60 jours, T=90 jours.
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T=0 heures, T=0,25 heures, T=0,5 heures, T=1 heures, T=1,5 heures, T=2 heures, T=3 heures, T=4 heures, T=8 heures, T=24 heures, T=7 jours, T=14 jours, T=28 jours, T=60 jours, T=90 jours.
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Production de cytokines ex vivo
Délai: T=0 heures, T=1 heures, T=8 heures, T=7 jours, T=14 jours, T=28 jours, T=90 jours.
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Le sang total sera stimulé avec du LPS, après quoi la production de cytokines sera déterminée par ELISA.
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T=0 heures, T=1 heures, T=8 heures, T=7 jours, T=14 jours, T=28 jours, T=90 jours.
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Taux sanguins de norépinéphrine, d'épinéphrine, de dopamine et de rénine
Délai: T=0 heures, T=0,25 heures, T=0,5 heures, T=1 heures, T=1,5 heures, T=2 heures, T=3 heures, T=4 heures, T=8 heures, T=24 heures.
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T=0 heures, T=0,25 heures, T=0,5 heures, T=1 heures, T=1,5 heures, T=2 heures, T=3 heures, T=4 heures, T=8 heures, T=24 heures.
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Niveaux sanguins d'endothéline et de pro-enképhaline.
Délai: T=0, T=0,25, T=0,5, T=1, T=1,5, T=2, T=3, T=4, T=8, T=24 heures. T=7, T=14, T=28, T=60, T=90 jours.
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T=0, T=0,25, T=0,5, T=1, T=1,5, T=2, T=3, T=4, T=8, T=24 heures. T=7, T=14, T=28, T=60, T=90 jours.
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Taux plasmatiques d'adrénomédulline et de MR-proadrénomédulline
Délai: T=0, T=0,25, T=0,5, T=1, T=1,5, T=2, T=3, T=4, T=8, T=24 heures. T=7, T=14, T=28, T=60, T=90 jours.
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T=0, T=0,25, T=0,5, T=1, T=1,5, T=2, T=3, T=4, T=8, T=24 heures. T=7, T=14, T=28, T=60, T=90 jours.
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Peter Pickkers, MD, PhD, Radboudumc department of Intensive Care
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
23 mai 2016
Achèvement primaire (Réel)
22 septembre 2016
Achèvement de l'étude (Réel)
22 septembre 2016
Dates d'inscription aux études
Première soumission
1 juillet 2016
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
9 décembre 2016
Première publication (Estimation)
13 décembre 2016
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
15 mars 2017
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
13 mars 2017
Dernière vérification
1 mars 2017
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Autres numéros d'identification d'étude
- Adrecizumab-phase1
- 2015-005671-24 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Indécis
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