Une étude pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de la dose unique combinée de Dactavira Plus ou de Dactavira chez des adultes égyptiens atteints d'une infection chronique par le VHC de génotype 4

Critères d'inclusion pour la partie A Les sujets doivent répondre aux critères d'inclusion suivants pour pouvoir participer à cette étude.

1. Disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit.
2. Homme ou femme, âge ≥ 18 ans.
3. ARN du VHC ≥ 104 UI/mL lors du dépistage.

4. Infection chronique par le VHC confirmée, documentée par :

   un. Un test d'anticorps anti-VHC positif ou un ARN du VHC positif ou un test de génotypage du VHC positif au moins 6 mois avant la visite de référence / jour 1.

5. Génotype 4 du VHC lors du dépistage tel que déterminé par le Laboratoire central. Tout résultat non définitif exclura le sujet de la participation à l'étude.

   a La présence de cirrhose est définie comme l'un des éléments suivants :

   • Biopsie hépatique dans les 2 ans suivant le dépistage montrant une cirrhose
   • Fibroscan avec un résultat ≥ 12,5 kPa dans les 6 mois suivant le départ/Jour 1
6. Indice de masse corporelle (IMC) ≥ 18 kg/m2.
7. ECG de dépistage sans anomalies cliniquement significatives.

8. Les sujets doivent avoir les paramètres de laboratoire suivants lors du dépistage :

   • ALT ≤ 10 x la limite supérieure de la normale (LSN)
   • ASAT ≤ 10 x LSN
   • Hémoglobine ≥ 12 g/dL pour les hommes, ≥ 11 g/dL pour les femmes
   • Plaquettes > 50 000 cellules/mm3
   • INR ≤ 1,5 x LSN sauf si le sujet a une hémophilie connue ou est stable sous un régime anticoagulant affectant l'INR
   • Albumine ≥ 3 g/dL
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 LSN
   • Clairance de la créatinine (CLcr) ≥ 60 mL/min, telle que calculée par l'équation de Cockcroft-Gault
9. - Le sujet n'a été traité avec aucun médicament ou dispositif expérimental dans les 30 jours suivant la visite de dépistage.

10. Un sujet féminin est éligible pour participer à l'étude s'il est confirmé qu'il est :

    a Pas enceinte ou allaitante b N'ayant pas le potentiel de procréer (c'est-à-dire les femmes qui ont subi une hystérectomie, les deux ovaires enlevés ou une insuffisance ovarienne médicalement documentée, ou les femmes ménopausées > 50 ans avec arrêt [pendant 12 mois] des menstruations antérieures ), ou c En âge de procréer (c'est-à-dire les femmes qui n'ont pas subi d'hystérectomie, les deux ovaires enlevés ou aucune insuffisance ovarienne médicalement documentée). Les femmes ≤ 50 ans présentant une aménorrhée seront considérées comme en âge de procréer. Ces femmes doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et un test de grossesse urinaire négatif lors de la visite de référence/Jour 1 avant la randomisation. Ils doivent également accepter l'un des éléments suivants à partir de 3 semaines avant la ligne de base/jour 1 jusqu'à 30 jours après la dernière dose de traitement ou 3 mois après la dernière dose de ribavirine :

    • Abstinence totale de rapports sexuels. L'abstinence périodique des rapports sexuels (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) n'est pas autorisée.

    Ou

    • Utilisation cohérente et correcte de l'une des méthodes de contraception suivantes énumérées ci-dessous en plus d'un partenaire masculin qui utilise correctement un préservatif à partir de la date du dépistage jusqu'à 3 mois après la dernière dose de Ribavirine. Les femmes en âge de procréer ne doivent pas compter sur des contraceptifs contenant des hormones comme forme de contraception pendant l'étude. Les sujets féminins utilisant un contraceptif contenant des hormones avant le dépistage peuvent continuer leur régime contraceptif en plus des méthodes de contraception spécifiées dans l'étude.
    • Dispositif intra-utérin (DIU) avec un taux d'échec < 1 % par an
    • Méthode barrière féminine : cape cervicale ou diaphragme avec agent spermicide
    • Stérilisation tubaire
    • Vasectomie chez un partenaire masculin

11. Tous les participants masculins à l'étude doivent accepter d'utiliser systématiquement et correctement un préservatif, tandis que leur partenaire féminine accepte d'utiliser l'une des méthodes de contraception non hormonales répertoriées ci-dessus ou un contraceptif contenant des hormones répertorié ci-dessous, à partir de la date du dépistage jusqu'au 7 mois après leur dernière dose de Ribavirine :

    • Implants de lévonorgestrel

    • Progestérone injectable
    • Contraceptifs oraux (soit combinés, soit progestérone seule)
    • Anneau vaginal contraceptif
    • Patch contraceptif transdermique
12. Les sujets masculins doivent accepter de s'abstenir de don de sperme pendant au moins 6 mois après la dernière dose de ribavirine.
13. Le sujet doit être généralement en bonne santé, tel que déterminé par l'enquêteur.
14. Le sujet doit être en mesure de se conformer aux instructions de dosage pour l'administration du médicament à l'étude et être en mesure de compléter le calendrier d'évaluations de l'étude.

Critères d'inclusion pour la partie B Les sujets doivent répondre aux critères d'inclusion suivants pour pouvoir participer à cette étude.

1. Disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit.
2. Homme ou femme, âge ≥ 18 ans.
3. Génotype 4 du VHC lors du dépistage tel que déterminé par le Laboratoire central. Tout résultat non définitif exclura le sujet de la participation à l'étude. Le résultat historique d'une participation antérieure à cette étude est acceptable, le cas échéant.
4. Cohorte 1 uniquement : ARN du VHC ≥ 104 UI/mL au moment du dépistage.
5. Infection chronique par le VHC (≥ 6 mois) documentée par les antécédents médicaux.
6. Naïf de traitement contre le VHC, défini comme aucune exposition antérieure à un IFN, à la ribavirine ou à un autre agent antiviral à action directe spécifique au VHC approuvé ou expérimental

7. IMC ≥ 18 kg/m2

   L'absence de cirrhose est définie comme l'un des éléments suivants :

   a Biopsie hépatique dans les 2 ans suivant le dépistage montrant l'absence de cirrhose b Fibroscan avec un résultat ≤ 12,5 kPa dans les 6 mois suivant le départ/jour1 En l'absence d'un diagnostic définitif de la présence ou de l'absence de cirrhose selon les critères ci-dessus, une biopsie hépatique est requis. Les résultats de la biopsie hépatique prévalent sur les résultats obtenus par Fibroscan ou FibroTest.

8. ECG de dépistage sans anomalies cliniquement significatives.

9. Les sujets doivent avoir les paramètres de laboratoire suivants lors du dépistage :

   - ALT ≤ 10 x la limite supérieure de la normale (LSN)

   - ASAT ≤ 10 x LSN

   - Hémoglobine ≥ 12 g/dL pour les hommes, ≥ 11 g/dL pour les femmes

   - Plaquettes > 50 000 cellules/mm3

   - INR ≤ 1,5 x LSN sauf si le sujet a une hémophilie connue ou est stable sous un régime anticoagulant affectant l'INR

   • Albumine ≥ 3 g/dL
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN
   • Clairance de la créatinine (CLcr) ≥ 60 mL/min, telle que calculée par l'équation de Cockcroft-Gault Les sujets qui ont reçu un traitement antérieur dans cette étude et qui ne remplissent actuellement pas toutes les conditions ci-dessus peuvent être inscrits dans la partie B de la cohorte 2 à la demande de l'investigateur et avec l'approbation du moniteur médical ou du directeur de l'étude.
10. Le sujet n'a pas été traité avec un médicament ou un dispositif expérimental dans les 28 jours suivant la visite de référence/jour 1.

11. Un sujet féminin est éligible pour participer à l'étude s'il est confirmé qu'il est :

    d Pas enceinte ou allaitante e N'ayant pas le potentiel de procréer (c'est-à-dire les femmes qui ont subi une hystérectomie, les deux ovaires enlevés ou une insuffisance ovarienne médicalement documentée, ou les femmes ménopausées > 50 ans avec arrêt [pendant 12 mois] des menstruations antérieures ), ou f En âge de procréer (c'est-à-dire les femmes qui n'ont pas subi d'hystérectomie, les deux ovaires enlevés ou aucune insuffisance ovarienne médicalement documentée). Les femmes ≤ 50 ans présentant une aménorrhée seront considérées comme en âge de procréer. Ces femmes doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et un test de grossesse urinaire négatif lors de la visite de référence/Jour 1 avant la randomisation. Ils doivent également accepter l'un des éléments suivants à partir de 3 semaines avant la ligne de base/jour 1 jusqu'à 30 jours après la dernière dose de traitement ou 3 mois après la dernière dose de ribavirine :

    • Abstinence totale de rapports sexuels. L'abstinence périodique des rapports sexuels (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) n'est pas autorisée.

    Ou

    • Utilisation cohérente et correcte de l'une des méthodes de contraception suivantes énumérées ci-dessous en plus d'un partenaire masculin qui utilise correctement un préservatif à partir de la date du dépistage jusqu'à 3 mois après la dernière dose de Ribavirine. Les femmes en âge de procréer ne doivent pas compter sur des contraceptifs contenant des hormones comme forme de contraception pendant l'étude. Les sujets féminins utilisant un contraceptif contenant des hormones avant le dépistage peuvent continuer leur régime contraceptif en plus des méthodes de contraception spécifiées dans l'étude.

    • Dispositif intra-utérin (DIU) avec un taux d'échec < 1 % par an

    • Méthode barrière féminine : cape cervicale ou diaphragme avec agent spermicide

    • Stérilisation tubaire

    • Vasectomie chez un partenaire masculin

12. Tous les participants masculins à l'étude doivent accepter d'utiliser systématiquement et correctement un préservatif, tandis que leur partenaire féminine accepte d'utiliser l'une des méthodes de contraception non hormonales répertoriées ci-dessus ou un contraceptif contenant des hormones répertorié ci-dessous, à partir de la date du dépistage jusqu'au 7 mois après leur dernière dose de Ribavirine :

    • Implants de lévonorgestrel
    • Progestérone injectable
    • Contraceptifs oraux (soit combinés, soit progestérone seule)
    • Anneau vaginal contraceptif
    • Patch contraceptif transdermique
13. Les sujets masculins doivent accepter de s'abstenir de don de sperme pendant au moins 6 mois après la dernière dose de ribavirine.
14. Le sujet doit être généralement en bonne santé, tel que déterminé par l'enquêteur.
15. Le sujet doit être en mesure de se conformer aux instructions de dosage pour l'administration du médicament à l'étude et être en mesure de compléter le calendrier d'évaluations de l'étude.

Critère d'exclusion:

1.2.1. Critères d'exclusion pour la partie A Les sujets qui répondent à l'un des critères d'exclusion suivants ne doivent pas être inscrits à cette étude.

1. Exposition antérieure à l'IFN, à la ribavirine ou à un autre antiviral à action directe approuvé ou expérimental ciblant le VHC.
2. Antécédents actuels ou antérieurs de l'un des éléments suivants :

a Décompensation hépatique clinique (c'est-à-dire ascite, encéphalopathie ou hémorragie variqueuse) b Maladie cliniquement significative (autre que le VHC) ou tout autre trouble médical majeur pouvant interférer avec le traitement, l'évaluation ou le respect du protocole du sujet, ou évaluation actuelle d'un maladie potentiellement cliniquement significative (autre que le VHC) c Trouble gastro-intestinal ou affection postopératoire pouvant interférer avec l'absorption du médicament à l'étude d Transplantation d'organe solide e Maladie pulmonaire importante, maladie cardiaque importante ou porphyrie f Hospitalisation psychiatrique, tentative de suicide et/ou une période d'invalidité à la suite de leur maladie psychiatrique au cours des 5 dernières années Sujets atteints d'une maladie psychiatrique (sans les conditions mentionnées précédemment) qui est bien contrôlée sur un régime de traitement stable pendant au moins 6 mois avant la ligne de base/Jour 1 ou qui n'a pas eu besoin de médicaments au cours des 12 derniers mois peut être inscrit.

g Toute tumeur maligne dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception de cancers spécifiques guéris par résection chirurgicale (cancer basocellulaire de la peau, etc.) ou évaluation en cours d'une éventuelle malignité h Difficulté de prélèvement sanguin et/ou mauvais accès veineux aux fins de saignée i 4. Infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

5. Contre-indication au traitement par la ribavirine, par exemple, antécédents d'hémoglobinopathie cliniquement significative (drépanocytose, thalassémie).

6. Antécédents de malignité diagnostiquée ou traitée dans les 5 ans (le traitement localisé récent des cancers cutanés épidermoïdes ou basocellulaires non invasifs est autorisé ; le carcinome in situ du col de l'utérus est autorisé s'il est traité de manière appropriée avant le dépistage) ; les sujets sous évaluation pour malignité ne sont pas éligibles.

7. Utilisation chronique d'agents immunosuppresseurs administrés par voie systémique (p. ex. équivalent prednisone > 10 mg/jour).

8. Abus de drogues ou d'alcool cliniquement pertinent dans les 12 mois suivant le dépistage. Un dépistage de drogue positif exclura les sujets à moins qu'il ne puisse être expliqué par un médicament prescrit ; le diagnostic et la prescription doivent être approuvés par l'investigateur.

9. Antécédents de transplantation d'organe solide. dix. Antécédents actuels ou antérieurs de décompensation hépatique clinique (p. ex., ascite, hémorragie variqueuse, encéphalopathie hépatique, syndrome hépatorénal et syndrome hépatopulmonaire).

11. Antécédents de maladie cliniquement significative ou de tout autre trouble médical majeur pouvant interférer avec le traitement, l'évaluation ou le respect du protocole par le sujet.

12. Antécédents d'un trouble gastro-intestinal (ou condition post-opératoire) qui pourrait interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.

13. Antécédents de maladie pulmonaire importante, de maladie cardiaque importante ou de porphyrie.

14. Ingestion excessive d'alcool, définie comme 3 verres/jour (1 verre équivaut à 284 ml de bière, 125 ml de vin ou 25 ml de spiritueux distillés) pour les femmes et 4 verres/jour pour les hommes.

16. Hypersensibilité connue à la ribavirine, au médicament expérimental de l'étude, aux métabolites ou aux excipients de formulation.

1.2.2. Critères d'exclusion pour la partie B Les sujets qui répondent à l'un des critères d'exclusion suivants ne doivent pas être inscrits à cette étude.

1. Exposition antérieure à l'IFN, à la ribavirine ou à un autre antiviral à action directe approuvé ou expérimental ciblant le VHC.

2. Antécédents actuels ou antérieurs de l'un des éléments suivants :

   a Décompensation cliniquement hépatique (c'est-à-dire ascite, encéphalopathie ou hémorragie variqueuse) b Maladie cliniquement significative (autre que le VHC) ou tout autre trouble médical majeur pouvant interférer avec le traitement, l'évaluation ou le respect du protocole du sujet, ou évaluation en cours pour un maladie potentiellement cliniquement significative (autre que le VHC) c Trouble gastro-intestinal ou affection postopératoire pouvant interférer avec l'absorption du médicament à l'étude d Transplantation d'organe solide e Maladie pulmonaire importante, maladie cardiaque importante ou porphyrie f Hospitalisation psychiatrique, tentative de suicide et/ou une période d'invalidité à la suite de leur maladie psychiatrique au cours des 5 dernières années Sujets atteints d'une maladie psychiatrique (sans les conditions mentionnées précédemment) qui est bien contrôlée sur un régime de traitement stable pendant au moins 6 mois avant la ligne de base/Jour 1 ou qui n'a pas eu besoin de médicaments au cours des 12 derniers mois peut être inscrit.

   i Allergie médicamenteuse importante (comme l'anaphylaxie ou l'hépatotoxicité)

3. Maladie hépatique chronique d'étiologie non liée au VHC (p. ex., hémochromatose, maladie de Wilson, déficit en α1 antitrypsine, cholangite)
4. Infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
5. Utilisation de tout médicament concomitant interdit
6. Contre-indication au traitement par la ribavirine, y compris des antécédents importants d'hémoglobinopathie cliniquement significative (p. ex., drépanocytose, thalassémie)
7. Selon le jugement de l'enquêteur, tout abus de drogue ou d'alcool cliniquement pertinent dans les 12 mois suivant le dépistage susceptible d'interférer avec le traitement du sujet, l'évaluation du respect du protocole
8. Femmes enceintes ou allaitantes ou homme avec une partenaire enceinte
9. Hypersensibilité connue au sofosbuvir ou aux excipients de la formulation