Исследование по оценке безопасности и эффективности комбинированной однократной дозы Dactavira Plus или Dactavira у взрослых египтян с хронической инфекцией ВГС генотипа 4

Критерии включения в часть A Субъекты должны соответствовать следующим критериям включения, чтобы иметь право на участие в этом исследовании.

1. Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие.
2. Мужчина или женщина, возраст ≥ 18 лет.
3. РНК ВГС ≥ 104 МЕ/мл при скрининге.

4. Подтвержденная хроническая инфекция ВГС, подтвержденная одним из следующих документов:

   а. Положительный результат теста на антитела к ВГС или положительный результат на РНК ВГС или положительный результат теста на генотипирование ВГС не менее чем за 6 месяцев до исходного уровня/посещения в 1-й день.

5. Генотип 4 ВГС при скрининге, определенный Центральной лабораторией. Любые неокончательные результаты исключат субъекта из участия в исследовании.

   a Наличие цирроза определяется как любое из следующего:

   • Биопсия печени в течение 2 лет после скрининга на цирроз
   • Fibroscan с результатом ≥ 12,5 кПа в течение 6 месяцев от исходного уровня/день1
6. Индекс массы тела (ИМТ) ≥ 18 кг/м2.
7. Скрининговая ЭКГ без клинически значимых отклонений.

8. Субъекты должны иметь следующие лабораторные параметры при скрининге:

   • ALT ≤ 10 x верхняя граница нормы (ВГН)
   • АСТ ≤ 10 х ВГН
   • Гемоглобин ≥ 12 г/дл для мужчин, ≥ 11 г/дл для женщин
   • Тромбоциты > 50 000 клеток/мм3
   • МНО ≤ 1,5 x ВГН, за исключением случаев, когда субъект страдает гемофилией или стабилен при лечении антикоагулянтами, влияющими на МНО.
   • Альбумин ≥ 3 г/дл
   • Общий билирубин ≤ 1,5 ВГН
   • Клиренс креатинина (КК) ≥ 60 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта.
9. Субъект не лечился каким-либо исследуемым препаратом или устройством в течение 30 дней после визита для скрининга.

10. Субъект женского пола имеет право участвовать в исследовании, если будет подтверждено, что она:

    a Небеременные или кормящие грудью b Женщины, не способные к деторождению (т.е. женщины, перенесшие гистерэктомию, удаление обоих яичников или подтвержденную медицинскими показаниями недостаточность яичников, или женщины в постменопаузе > 50 лет с прекращением [на 12 месяцев] предшествующих менструаций ) или с Способность к деторождению (т. е. женщины, у которых не было гистерэктомии, удаления обоих яичников или отсутствие документально подтвержденного с медицинской точки зрения отказа яичников). Женщины в возрасте ≤ 50 лет с аменореей считаются способными к деторождению. Эти женщины должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови при скрининге и отрицательный результат теста мочи на беременность во время визита на исходном уровне/в 1-й день перед рандомизацией. Они также должны согласиться на одно из следующих условий в период от 3 недель до исходного уровня/дня 1 до 30 дней после последней дозы лечения или 3 месяцев после последней дозы рибавирина:

    • Полное воздержание от полового акта. Периодическое воздержание от полового акта (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) не допускается.

    Или

    • Постоянное и правильное использование 1 из следующих методов контроля над рождаемостью, перечисленных ниже, в дополнение к партнеру-мужчине, который правильно использует презерватив с даты скрининга и до 3 месяцев после последней дозы рибавирина. Женщины детородного возраста не должны полагаться на гормоносодержащие противозачаточные средства в качестве формы контроля над рождаемостью во время исследования. Субъекты женского пола, использующие гормоносодержащие противозачаточные средства до скрининга, могут продолжать свой режим контрацепции в дополнение к указанным в исследовании методам контроля над рождаемостью.
    • Внутриматочная спираль (ВМС) с частотой неудач < 1% в год
    • Женский барьерный метод: цервикальный колпачок или диафрагма со спермицидным средством.
    • Трубная стерилизация
    • Вазэктомия у партнера-мужчины

11. Все участники исследования мужского пола должны дать согласие на последовательное и правильное использование презерватива, в то время как их партнерша соглашается использовать либо 1 из перечисленных выше негормональных методов контрацепции, либо гормоносодержащее противозачаточное средство, указанное ниже, с даты скрининга до 7 лет. месяцев после последней дозы рибавирина:

    • Имплантаты левоноргестрела

    • Инъекционный прогестерон
    • Оральные контрацептивы (либо комбинированные, либо только прогестероновые)
    • Противозачаточное вагинальное кольцо
    • Трансдермальный противозачаточный пластырь
12. Субъекты мужского пола должны согласиться воздерживаться от донорства спермы в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы рибавирина.
13. Субъект должен иметь в целом хорошее здоровье, как определил Следователь.
14. Субъект должен быть в состоянии соблюдать инструкции по дозировке для введения исследуемого препарата и быть в состоянии выполнить график оценок исследования.

Критерии включения в часть B Субъекты должны соответствовать следующим критериям включения, чтобы иметь право на участие в этом исследовании.

1. Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие.
2. Мужчина или женщина, возраст ≥ 18 лет.
3. Генотип 4 ВГС при скрининге, определенный Центральной лабораторией. Любые неокончательные результаты исключат субъекта из участия в исследовании. Исторические результаты предыдущего участия в этом исследовании приемлемы, если применимо.
4. Только когорта 1: РНК ВГС ≥ 104 МЕ/мл при скрининге.
5. Хроническая инфекция ВГС (≥ 6 месяцев), подтвержденная анамнезом.
6. Наивное лечение ВГС, определяемое как отсутствие предшествующего воздействия какого-либо интерферона, рибавирина или другого утвержденного или экспериментального противовирусного средства прямого действия, специфичного для ВГС.

7. ИМТ ≥ 18 кг/м2

   Отсутствие цирроза определяется как любое из следующего:

   a Биопсия печени в течение 2 лет после скрининга, показывающая отсутствие цирроза b Фиброскан с результатом ≤ 12,5 кПа в течение 6 месяцев от исходного уровня/день 1 При отсутствии окончательного диагноза наличия или отсутствия цирроза по вышеуказанным критериям биопсия печени требуется. Результаты биопсии печени заменяют результаты, полученные с помощью Fibroscan или FibroTest.

8. Скрининговая ЭКГ без клинически значимых отклонений.

9. Субъекты должны иметь следующие лабораторные параметры при скрининге:

   - АЛТ ≤ 10 раз выше верхней границы нормы (ВГН)

   - АСТ ≤ 10 х ВГН

   - Гемоглобин ≥ 12 г/дл для мужчин, ≥ 11 г/дл для женщин

   - Тромбоциты > 50 000 клеток/мм3

   - МНО ≤ 1,5 x ВГН, если только субъект не страдает гемофилией или не стабилен при лечении антикоагулянтами, влияющими на МНО.

   • Альбумин ≥ 3 г/дл
   • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН
   • Клиренс креатинина (КК) ≥ 60 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта. Субъекты, ранее получавшие лечение в рамках этого исследования и в настоящее время не отвечающие всем вышеперечисленным требованиям, могут быть включены в когорту 2 части B по запросу исследователем и с одобрения медицинского наблюдателя или руководителя исследования.
10. Субъект не лечился каким-либо исследуемым лекарственным средством или устройством в течение 28 дней после исходного визита/посещения в 1-й день.

11. Субъект женского пола имеет право участвовать в исследовании, если будет подтверждено, что она:

    d Не беременны и не кормят грудью e Женщины, не способные к деторождению (т.е. женщины, перенесшие гистерэктомию, удаление обоих яичников или подтвержденную медицинскими показаниями недостаточность яичников, или женщины в постменопаузе > 50 лет с прекращением [на 12 месяцев] предшествующих менструаций ) или f Способность к деторождению (т. е. женщины, у которых не было гистерэктомии, удаления обоих яичников или отсутствия документально подтвержденной медицинской недостаточности яичников). Женщины в возрасте ≤ 50 лет с аменореей считаются способными к деторождению. Эти женщины должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови при скрининге и отрицательный результат теста мочи на беременность во время визита на исходном уровне/в 1-й день перед рандомизацией. Они также должны согласиться на одно из следующих условий в период от 3 недель до исходного уровня/дня 1 до 30 дней после последней дозы лечения или 3 месяцев после последней дозы рибавирина:

    • Полное воздержание от полового акта. Периодическое воздержание от полового акта (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) не допускается.

    Или

    • Постоянное и правильное использование 1 из следующих методов контроля над рождаемостью, перечисленных ниже, в дополнение к партнеру-мужчине, который правильно использует презерватив с даты скрининга и до 3 месяцев после последней дозы рибавирина. Женщины детородного возраста не должны полагаться на гормоносодержащие противозачаточные средства в качестве формы контроля над рождаемостью во время исследования. Субъекты женского пола, использующие гормоносодержащие противозачаточные средства до скрининга, могут продолжать свой режим контрацепции в дополнение к указанным в исследовании методам контроля над рождаемостью.

    • Внутриматочная спираль (ВМС) с частотой отказов < 1% в год

    • Женский барьерный метод: цервикальный колпачок или диафрагма со спермицидным средством.

    • Трубная стерилизация

    • Вазэктомия у партнера-мужчины

12. Все участники исследования мужского пола должны дать согласие на последовательное и правильное использование презерватива, в то время как их партнерша соглашается использовать либо 1 из перечисленных выше негормональных методов контрацепции, либо гормоносодержащее противозачаточное средство, указанное ниже, с даты скрининга до 7 лет. месяцев после последней дозы рибавирина:

    • Имплантаты левоноргестрела
    • Инъекционный прогестерон
    • Оральные контрацептивы (либо комбинированные, либо только прогестероновые)
    • Противозачаточное вагинальное кольцо
    • Трансдермальный противозачаточный пластырь
13. Субъекты мужского пола должны согласиться воздерживаться от донорства спермы в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы рибавирина.
14. Субъект должен иметь в целом хорошее здоровье, как определил Следователь.
15. Субъект должен быть в состоянии соблюдать инструкции по дозировке для введения исследуемого препарата и быть в состоянии выполнить график оценок исследования.

Критерий исключения:

1.2.1. Критерии исключения для части A. Субъекты, отвечающие любому из следующих критериев исключения, не должны быть включены в данное исследование.

1. Предшествующее воздействие интерферона, рибавирина или других утвержденных или экспериментальных противовирусных препаратов прямого действия, нацеленных на ВГС.
2. Текущая или предыдущая история любого из следующего:

a Клиническая декомпенсация печени (т. е. асцит, энцефалопатия или кровотечение из варикозно расширенных вен) b Клинически значимое заболевание (кроме ВГС) или любое другое серьезное заболевание, которое может помешать лечению субъекта, оценке или соблюдению протокола, или текущая оценка для потенциально клинически значимое заболевание (кроме ВГС) c Желудочно-кишечные расстройства или послеоперационные состояния, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата d Трансплантация паренхиматозных органов e Значительное заболевание легких, серьезное сердечное заболевание или порфирия f Госпитализация в психиатрическую больницу, попытка самоубийства и/или период нетрудоспособности в результате их психического заболевания в течение последних 5 лет. Субъекты с психическим заболеванием (без ранее упомянутых состояний), которое хорошо контролируется стабильным режимом лечения в течение как минимум 6 месяцев до исходного уровня/дня 1 или которое не нуждался в лекарствах в течение последних 12 месяцев, может быть зачислен.

g Любое злокачественное новообразование в течение 5 лет до скрининга, за исключением специфических видов рака, которые излечиваются хирургической резекцией (базальноклеточный рак кожи и т. д.) или текущей оценкой возможного злокачественного новообразования h Трудности со сбором крови и/или плохой венозный доступ для целей флеботомии i 4. Заражение вирусом гепатита В (HBV) или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

5. Противопоказания к терапии рибавирином, например, клинически значимая гемоглобинопатия в анамнезе (серповидно-клеточная анемия, талассемия).

6. Злокачественное новообразование в анамнезе, диагностированное или пролеченное в течение 5 лет (разрешено недавнее локальное лечение плоскоклеточного или неинвазивного базально-клеточного рака кожи; допускается карцинома шейки матки in situ при соответствующем лечении до скрининга); субъекты, проходящие оценку на злокачественность, не подходят.

7. Хроническое применение системно вводимых иммунодепрессантов (например, эквивалент преднизолона > 10 мг/день).

8. Клинически значимое злоупотребление наркотиками или алкоголем в течение 12 месяцев после скрининга. Положительный скрининг на наркотики исключает субъектов, если это не может быть объяснено назначенным лекарством; диагноз и назначение должны быть одобрены исследователем.

9. История трансплантации паренхиматозных органов. 10. Текущая или предшествующая история клинической печеночной декомпенсации (например, асцит, варикозное кровотечение, печеночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром и гепатопульмональный синдром).

11. История клинически значимого заболевания или любого другого серьезного медицинского расстройства, которое может помешать лечению, оценке или соблюдению протокола.

12. История желудочно-кишечного расстройства (или послеоперационного состояния), которое могло повлиять на всасывание исследуемого препарата.

13. В анамнезе значительное заболевание легких, серьезное заболевание сердца или порфирия.

14. Чрезмерное употребление алкоголя, определяемое как 3 стакана в день (1 стакан эквивалентен 284 мл пива, 125 мл вина или 25 мл крепких спиртных напитков) для женщин и 4 стакана в день для мужчин.

16. Известная гиперчувствительность к рибавирину, исследуемому лекарственному средству, метаболитам или вспомогательным веществам препарата.

1.2.2. Критерии исключения для части B. Субъекты, отвечающие любому из следующих критериев исключения, не должны быть включены в данное исследование.

1. Предшествующее воздействие интерферона, рибавирина или других утвержденных или экспериментальных противовирусных препаратов прямого действия, нацеленных на ВГС.

2. Текущая или предыдущая история любого из следующего:

   a Клиническая декомпенсация печени (т. е. асцит, энцефалопатия или кровотечение из варикозно расширенных вен) b Клинически значимое заболевание (кроме ВГС) или любое другое серьезное заболевание, которое может помешать лечению субъекта, его оценке или соблюдению протокола, или текущая оценка для потенциально клинически значимое заболевание (кроме ВГС) c Желудочно-кишечные расстройства или послеоперационные состояния, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата d Трансплантация паренхиматозных органов e Значительное заболевание легких, серьезное сердечное заболевание или порфирия f Госпитализация в психиатрическую больницу, попытка самоубийства и/или период нетрудоспособности в результате их психического заболевания в течение последних 5 лет. Субъекты с психическим заболеванием (без предшествующих упомянутых состояний), которое хорошо контролируется стабильным режимом лечения в течение как минимум 6 месяцев до исходного уровня/дня 1 или которое не нуждался в лекарствах в течение последних 12 месяцев, может быть зачислен.

   i Значительная лекарственная аллергия (например, анафилаксия или гепатотоксичность)

3. Хроническое заболевание печени не-HCV-этиологии (например, гемохроматоз, болезнь Вильсона, дефицит α1-антитрипсина, холангит)
4. Заражение вирусом гепатита В (HBV) или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
5. Использование любых запрещенных сопутствующих препаратов
6. Противопоказание к терапии рибавирином, в том числе клинически значимая гемоглобинопатия в анамнезе (например, серповидно-клеточная анемия, талассемия)
7. По мнению исследователя, любое клинически значимое злоупотребление наркотиками или алкоголем в течение 12 месяцев после скрининга, которое может помешать лечению субъекта, оценке соблюдения протокола
8. Беременные или кормящие женщины или мужчины с беременной партнершей
9. Известная гиперчувствительность к Софосбувиру или вспомогательным веществам препарата.