En studie för att utvärdera säkerheten och effekten av den kombinerade enkeldosen Dactavira Plus eller Dactavira hos egyptiska vuxna med kronisk genotyp 4 HCV-infektion

Inklusionskriterier för del A-ämnen måste uppfylla följande inklusionskriterier för att vara berättigade till deltagande i denna studie.

1. Vill och kan ge skriftligt informerat samtycke.
2. Man eller kvinna, ålder ≥ 18 år.
3. HCV RNA ≥ 104 IE/ml vid screening.

4. Bekräftad kronisk HCV-infektion som dokumenterats av antingen:

   a. Ett positivt anti-HCV-antikroppstest eller positivt HCV-RNA eller positivt HCV-genotypningstest minst 6 månader före baslinjebesöket/dag 1.

5. HCV genotyp 4 vid screening som bestämts av Central Laboratory. Alla icke definitiva resultat kommer att utesluta försökspersonen från studiedeltagande.

   Närvaro av cirros definieras som något av följande:

   • Leverbiopsi inom 2 år efter screening som visar cirros
   • Fibroskanning med ett resultat på ≥ 12,5 kPa inom 6 månader från Baseline/Day1
6. Body mass index (BMI) ≥ 18 kg/m2.
7. Screening av EKG utan kliniskt signifikanta avvikelser.

8. Försökspersoner måste ha följande laboratorieparametrar vid screening:

   • ALT ≤ 10 x den övre normalgränsen (ULN)
   • AST ≤ 10 x ULN
   • Hemoglobin ≥ 12 g/dL för män, ≥ 11 g/dL för kvinnliga försökspersoner
   • Blodplättar > 50 000 celler/mm3
   • INR ≤ 1,5 x ULN såvida inte patienten har känd blödarsjuka eller är stabil på en antikoagulantia som påverkar INR
   • Albumin ≥ 3 g/dL
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 ULN
   • Kreatininclearance (CLcr) ≥ 60 ml/min, beräknat med Cockcroft-Gaults ekvation
9. Försökspersonen har inte behandlats med något prövningsläkemedel eller enhet inom 30 dagar efter screeningbesöket.

10. En kvinnlig försöksperson är berättigad att delta i studien om det bekräftas att hon är:

    a Inte gravid eller ammande b Av icke fertil ålder (dvs. kvinnor som har genomgått en hysterektomi, båda äggstockarna borttagna eller medicinskt dokumenterad ovariesvikt, eller är postmenopausala kvinnor > 50 år med upphörande [i 12 månader] av tidigare förekommande menstruationer ), eller c Av fertil ålder (dvs kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi, båda äggstockarna borttagna eller ingen medicinskt dokumenterad äggstockssvikt). Kvinnor ≤ 50 år med amenorré kommer att anses vara i fertil ålder. Dessa kvinnor måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och ett negativt uringraviditetstest på Baseline/Dag 1-besöket före randomisering. De måste också godkänna något av följande från 3 veckor före Baseline/Dag 1 till 30 dagar efter den sista behandlingen eller 3 månader efter den sista dosen av Ribavirin:

    • Fullständig avhållsamhet från samlag. Periodisk avhållsamhet från samlag (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) är inte tillåten.

    Eller

    • Konsekvent och korrekt användning av 1 av följande preventivmetoder listade nedan, förutom en manlig partner som korrekt använder kondom från datumet för screening till 3 månader efter den sista dosen av Ribavirin. Kvinnor i fertil ålder får inte förlita sig på hormonhaltiga preventivmedel som en form av preventivmedel under studien. Kvinnliga försökspersoner som använder ett hormoninnehållande preventivmedel före screening kan fortsätta sin preventivmetod utöver studiens specificerade preventivmedel.
    • Intrauterin enhet (IUD) med en felfrekvens på < 1 % per år
    • Kvinnlig barriärmetod: cervikal mössa eller diafragma med spermiedödande medel
    • Tubalsterilisering
    • Vasektomi hos manlig partner

11. Alla manliga studiedeltagare måste gå med på att konsekvent och korrekt använda kondom, medan deras kvinnliga partner går med på att använda antingen 1 av de icke-hormonella preventivmetoderna som anges ovan eller ett hormoninnehållande preventivmedel som anges nedan, från datumet för screening till 7. månader efter deras sista dos av Ribavirin:

    • Implantat av levonorgestrel

    • Injicerbart progesteron
    • Orala preventivmedel (antingen kombinerade eller endast progesteron)
    • Preventivmedel vaginal ring
    • Transdermalt p-plåster
12. Manliga försökspersoner måste gå med på att avstå från spermiedonation i minst 6 månader efter den sista dosen av Ribavirin.
13. Försökspersonen måste ha allmänt god hälsa enligt utredarens bedömning.
14. Försökspersonen måste kunna följa doseringsinstruktionerna för administrering av studieläkemedel och kunna fullfölja studieschemat för bedömningar.

Inklusionskriterier för del B-ämnen måste uppfylla följande inklusionskriterier för att vara berättigade till deltagande i denna studie.

1. Vill och kan ge skriftligt informerat samtycke.
2. Man eller kvinna, ålder ≥ 18 år.
3. HCV genotyp 4 vid screening som bestämts av Central Laboratory. Alla icke definitiva resultat kommer att utesluta försökspersonen från studiedeltagande. Historiska resultat från tidigare deltagande i denna studie är acceptabla, om tillämpligt.
4. Endast kohort 1: HCV RNA ≥ 104 IE/ml vid screening.
5. Kronisk HCV-infektion (≥ 6 månader) dokumenterad av medicinsk historia.
6. HCV-behandlingsnaiv, definierad som ingen tidigare exponering för något IFN, Ribavirin eller annat godkänt eller experimentellt HCV-specifikt direktverkande antiviralt medel

7. BMI ≥ 18 kg/m2

   Frånvaro av cirros definieras som något av följande:

   a Leverbiopsi inom 2 år efter screening som visar frånvaro av cirros b Fibroscan med ett resultat på ≤ 12,5 kPa inom 6 månader från Baseline/Day1 I avsaknad av en definitiv diagnos av förekomst eller frånvaro av cirros enligt ovanstående kriterier, en leverbiopsi krävs. Leverbiopsiresultat ersätter resultaten från Fibroscan eller FibroTest.

8. Screening av EKG utan kliniskt signifikanta avvikelser.

9. Försökspersoner måste ha följande laboratorieparametrar vid screening:

   - ALT ≤ 10 x den övre normalgränsen (ULN)

   - AST ≤ 10 x ULN

   - Hemoglobin ≥ 12 g/dL för män, ≥ 11 g/dL för kvinnliga försökspersoner

   - Blodplättar > 50 000 celler/mm3

   - INR ≤ 1,5 x ULN om inte patienten har känd blödarsjuka eller är stabil på en antikoagulantia som påverkar INR

   • Albumin ≥ 3 g/dL
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Kreatininclearance (CLcr) ≥ 60 mL/min, beräknat med Cockcroft-Gault-ekvationen. Försökspersoner som fått tidigare behandling i denna studie och som för närvarande inte uppfyller alla ovanstående krav kan registreras i Del B Kohort 2 på begäran av utredaren och med godkännande av medicinsk monitor eller studieledare.
10. Försökspersonen har inte behandlats med något prövningsläkemedel eller enhet inom 28 dagar efter besöket vid baslinjen/dag 1.

11. En kvinnlig försöksperson är berättigad att delta i studien om det bekräftas att hon är:

    d Inte gravid eller ammande e Av icke-fertil ålder (dvs kvinnor som har genomgått en hysterektomi, båda äggstockarna avlägsnats eller medicinskt dokumenterad ovariesvikt, eller är postmenopausala kvinnor > 50 år med upphörande [i 12 månader] av tidigare förekommande menstruationer ), eller f Av fertil ålder (dvs kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi, båda äggstockarna borttagna eller ingen medicinskt dokumenterad äggstockssvikt). Kvinnor ≤ 50 år med amenorré kommer att anses vara i fertil ålder. Dessa kvinnor måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och ett negativt uringraviditetstest på Baseline/Dag 1-besöket före randomisering. De måste också godkänna något av följande från 3 veckor före Baseline/Dag 1 till 30 dagar efter den sista behandlingen eller 3 månader efter den sista dosen av Ribavirin:

    • Fullständig avhållsamhet från samlag. Periodisk avhållsamhet från samlag (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) är inte tillåten.

    Eller

    • Konsekvent och korrekt användning av 1 av följande preventivmedel som listas nedan, förutom en manlig partner som korrekt använder kondom från datumet för screening till 3 månader efter den sista dosen av Ribavirin. Kvinnor i fertil ålder får inte förlita sig på hormonhaltiga preventivmedel som en form av preventivmedel under studien. Kvinnliga försökspersoner som använder ett hormoninnehållande preventivmedel före screening kan fortsätta sin preventivmetod utöver studiens specificerade preventivmedel.

    • Intrauterin enhet (IUD) med en felfrekvens på < 1 % per år

    • Kvinnlig barriärmetod: cervikal mössa eller diafragma med spermiedödande medel

    • Tubalsterilisering

    • Vasektomi hos manlig partner

12. Alla manliga studiedeltagare måste gå med på att konsekvent och korrekt använda kondom, medan deras kvinnliga partner går med på att använda antingen 1 av de icke-hormonella preventivmetoderna som anges ovan eller ett hormoninnehållande preventivmedel som anges nedan, från datumet för screening till 7. månader efter deras sista dos av Ribavirin:

    • Implantat av levonorgestrel
    • Injicerbart progesteron
    • Orala preventivmedel (antingen kombinerade eller endast progesteron)
    • Preventivmedel vaginal ring
    • Transdermalt p-plåster
13. Manliga försökspersoner måste gå med på att avstå från spermiedonation i minst 6 månader efter den sista dosen av Ribavirin.
14. Försökspersonen måste ha allmänt god hälsa enligt utredarens bedömning.
15. Försökspersonen måste kunna följa doseringsinstruktionerna för administrering av studieläkemedel och kunna fullfölja studieschemat för bedömningar.

Exklusions kriterier:

1.2.1. Uteslutningskriterier för del A Försökspersoner som uppfyller något av följande uteslutningskriterier ska inte registreras i denna studie.

1. Tidigare exponering för IFN, Ribavirin eller annan godkänd eller experimentell direktverkande antiviral som riktar sig mot HCV.
2. Aktuell eller tidigare historia av något av följande:

a Klinisk leverdekompensation (dvs ascites, encefalopati eller variceal blödning) b Kliniskt signifikant sjukdom (annan än HCV) eller någon annan allvarlig medicinsk störning som kan störa patientens behandling, bedömning eller efterlevnad av protokollet, eller aktuell utvärdering för en potentiellt kliniskt signifikant sjukdom (annan än HCV) c Gastrointestinal störning eller postoperativt tillstånd som kan störa absorptionen av studieläkemedlet d Solid organtransplantation e Signifikant lungsjukdom, betydande hjärtsjukdom eller porfyri f Psykiatrisk sjukhusvistelse, självmordsförsök och/eller en period av funktionshinder till följd av sin psykiatriska sjukdom under de senaste 5 åren Försökspersoner med psykiatrisk sjukdom (utan de tidigare nämnda tillstånden) som är välkontrollerad på en stabil behandlingsregim i minst 6 månader före Baseline/Dag 1 eller att inte har behövt medicinering under de senaste 12 månaderna kan bli inskriven.

g Alla maligniteter inom de 5 åren före screening, med undantag för specifika cancerformer som botas genom kirurgisk resektion (basalcellshudcancer, etc.), eller aktuell utvärdering för möjlig malignitet h Svårigheter med bloduppsamling och/eller dålig venös tillgång för flebotomi i 4. Infektion med hepatit B-virus (HBV) eller humant immunbristvirus (HIV).

5. Kontraindikation för Ribavirinbehandling, t.ex. anamnes på kliniskt signifikant hemoglobinopati (sicklecellssjukdom, talassemi).

6. Malignitet i anamnesen som diagnostiserats eller behandlats inom 5 år (nyligen lokaliserad behandling av skivepitelcancer eller icke-invasiv basalcellshudcancer är tillåten; livmoderhalscancer in situ är tillåtet om det behandlas på lämpligt sätt före screening); försökspersoner under utvärdering för malignitet är inte berättigade.

7. Kronisk användning av systemiskt administrerade immunsuppressiva medel (t.ex. prednisonekvivalent > 10 mg/dag).

8. Kliniskt relevant drog- eller alkoholmissbruk inom 12 månader efter screening. En positiv läkemedelsscreening kommer att utesluta försökspersoner om det inte kan förklaras av en ordinerad medicin; diagnosen och ordinationen ska godkännas av utredaren.

9. Historik om solid organtransplantation. 10. Nuvarande eller tidigare anamnes på klinisk leverdekompensation (t.ex. ascites, variceal blödning, hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom och hepatopulmonellt syndrom).

11. Historik med kliniskt signifikant sjukdom eller någon annan allvarlig medicinsk störning som kan störa patientens behandling, bedömning eller efterlevnad av protokollet.

12. Historik om en gastrointestinal störning (eller postoperativt tillstånd) som kan störa absorptionen av studieläkemedlet.

13. Anamnes med signifikant lungsjukdom, signifikant hjärtsjukdom eller porfyri.

14. Överdrivet alkoholintag, definierat som 3 glas/dag (1 glas motsvarar 284 mL öl, 125 mL vin eller 25 mL destillerad sprit) för kvinnor och 4 glas/dag för män.

16. Känd överkänslighet mot Ribavirin, studiens prövningsläkemedel, metaboliterna eller formuleringshjälpämnen.

1.2.2. Uteslutningskriterier för del B Försökspersoner som uppfyller något av följande uteslutningskriterier ska inte registreras i denna studie.

1. Tidigare exponering för IFN, Ribavirin eller annan godkänd eller experimentell direktverkande antiviral som riktar sig mot HCV.

2. Aktuell eller tidigare historia av något av följande:

   a Kliniskt leverdekompensation (dvs ascites, encefalopati eller variceal blödning) b Kliniskt signifikant sjukdom (annan än HCV) eller någon annan allvarlig medicinsk störning som kan störa patientens behandling, bedömning eller efterlevnad av protokollet, eller aktuell utvärdering för en potentiellt kliniskt signifikant sjukdom (annan än HCV) c Gastrointestinal störning eller postoperativt tillstånd som kan störa absorptionen av studieläkemedlet d Solid organtransplantation e Signifikant lungsjukdom, betydande hjärtsjukdom eller porfyri f Psykiatrisk sjukhusvistelse, självmordsförsök och/eller en period av funktionshinder till följd av sin psykiatriska sjukdom under de senaste 5 åren Försökspersoner med psykiatrisk sjukdom (utan de tidigare nämnda tillstånden) som är välkontrollerad på en stabil behandlingsregim i minst 6 månader före Baseline/Dag 1 eller att inte har behövt medicinering under de senaste 12 månaderna kan bli inskriven.

   i Signifikant läkemedelsallergi (som anafylaxi eller levertoxicitet)

3. Kronisk leversjukdom av en icke-HCV-etiologi (t.ex. hemokromatos, Wilsons sjukdom, α1-antitrypsinbrist, kolangit)
4. Infektion med hepatit B-virus (HBV) eller humant immunbristvirus (HIV)
5. Användning av förbjudna samtidiga läkemedel
6. Kontraindikation för Ribavirinbehandling, inklusive betydande anamnes på kliniskt signifikant hemoglobinopati (t.ex. sicklecellssjukdom, talassemi)
7. Enligt utredningens bedömning, varje kliniskt relevant drog- eller alkoholmissbruk inom 12 månader efter screening som kan störa patientens behandling, bedömning av överensstämmelse med protokollet
8. Gravida eller ammande honor eller hane med gravid kvinnlig partner
9. Känd överkänslighet mot Sofosbuvir eller formuleringshjälpämnen