Un estudio para evaluar la seguridad y eficacia de la dosis única combinada de Dactavira Plus o Dactavira en adultos egipcios con infección crónica por VHC de genotipo 4

Criterios de inclusión para la Parte A Los sujetos deben cumplir con los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para participar en este estudio.

1. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito.
2. Hombre o mujer, edad ≥ 18 años.
3. ARN del VHC ≥ 104 UI/ml en la selección.

4. Infección crónica por VHC confirmada documentada por:

   a. Una prueba de anticuerpos anti-VHC positiva o una prueba positiva de ARN del VHC o una prueba de genotipificación del VHC positiva al menos 6 meses antes de la visita inicial/día 1.

5. Genotipo 4 del VHC en la selección según lo determinado por el Laboratorio Central. Cualquier resultado no definitivo excluirá al sujeto de la participación en el estudio.

   a La presencia de cirrosis se define como cualquiera de los siguientes:

   • Biopsia hepática dentro de los 2 años posteriores a la detección que muestra cirrosis
   • Fibroscan con un resultado de ≥ 12,5 kPa dentro de los 6 meses del inicio/día1
6. Índice de masa corporal (IMC) ≥ 18 kg/m2.
7. ECG de cribado sin anomalías clínicamente significativas.

8. Los sujetos deben tener los siguientes parámetros de laboratorio en la selección:

   • ALT ≤ 10 x el límite superior de lo normal (LSN)
   • AST ≤ 10 x LSN
   • Hemoglobina ≥ 12 g/dL para hombres, ≥ 11 g/dL para mujeres
   • Plaquetas > 50.000 células/mm3
   • INR ≤ 1,5 x ULN a menos que el sujeto tenga hemofilia conocida o esté estable con un régimen anticoagulante que afecte el INR
   • Albúmina ≥ 3 g/dL
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 LSN
   • Aclaramiento de creatinina (CLcr) ≥ 60 ml/min, calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault
9. El sujeto no ha sido tratado con ningún fármaco o dispositivo en investigación dentro de los 30 días posteriores a la visita de selección.

10. Una mujer es elegible para participar en el estudio si se confirma que es:

    a No embarazadas ni amamantando b No en edad fértil (es decir, mujeres que se han sometido a una histerectomía, extirpación de ambos ovarios o insuficiencia ovárica documentada médicamente, o son mujeres posmenopáusicas > 50 años de edad con cese [durante 12 meses] de la menstruación previa ), o c De potencial fértil (es decir, mujeres que no han tenido una histerectomía, ambos ovarios extirpados, o sin insuficiencia ovárica documentada médicamente). Las mujeres ≤ 50 años con amenorrea se considerarán en edad fértil. Estas mujeres deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina negativa en la visita inicial/día 1 antes de la aleatorización. También deben aceptar uno de los siguientes desde 3 semanas antes del inicio/día 1 hasta 30 días después de la última dosis de tratamiento o 3 meses después de la última dosis de ribavirina:

    • Abstinencia total de las relaciones sexuales. No se permite la abstinencia periódica de las relaciones sexuales (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación).

    O

    • Uso constante y correcto de 1 de los siguientes métodos anticonceptivos enumerados a continuación, además de una pareja masculina que use correctamente un condón desde la fecha de la evaluación hasta 3 meses después de la última dosis de Ribavirin. Las mujeres en edad fértil no deben depender de anticonceptivos que contengan hormonas como forma de control de la natalidad durante el estudio. Las mujeres que usan un anticonceptivo que contiene hormonas antes de la selección pueden continuar con su régimen anticonceptivo además de los métodos anticonceptivos especificados en el estudio.
    • Dispositivo intrauterino (DIU) con una tasa de fracaso de < 1% por año
    • Método de barrera femenino: capuchón cervical o diafragma con agente espermicida
    • Esterilización tubárica
    • Vasectomía en pareja masculina

11. Todos los participantes masculinos del estudio deben aceptar usar un condón de manera consistente y correcta, mientras que su pareja femenina acepta usar 1 de los métodos anticonceptivos no hormonales enumerados anteriormente o un anticonceptivo que contiene hormonas enumerados a continuación, desde la fecha de la selección hasta el 7 meses después de su última dosis de ribavirina:

    • Implantes de levonorgestrel

    • Progesterona inyectable
    • Anticonceptivos orales (ya sea combinados o solo de progesterona)
    • anillo vaginal anticonceptivo
    • Parche anticonceptivo transdérmico
12. Los sujetos masculinos deben aceptar abstenerse de donar esperma durante al menos 6 meses después de la última dosis de Ribavirin.
13. El sujeto debe gozar de buena salud en general según lo determine el investigador.
14. El sujeto debe poder cumplir con las instrucciones de dosificación para la administración del fármaco del estudio y poder completar el programa de evaluaciones del estudio.

Criterios de inclusión para la Parte B Los sujetos deben cumplir con los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para participar en este estudio.

1. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito.
2. Hombre o mujer, edad ≥ 18 años.
3. Genotipo 4 del VHC en la selección según lo determinado por el Laboratorio Central. Cualquier resultado no definitivo excluirá al sujeto de la participación en el estudio. El resultado histórico de la participación previa en este estudio es aceptable, si corresponde.
4. Solo cohorte 1: ARN del VHC ≥ 104 UI/mL en la selección.
5. Infección crónica por VHC (≥ 6 meses) documentada por historial médico.
6. Sin tratamiento previo contra el VHC, definido como sin exposición previa a ningún IFN, ribavirina u otro agente antiviral de acción directa específico contra el VHC aprobado o experimental

7. IMC ≥ 18 kg/m2

   La ausencia de cirrosis se define como cualquiera de los siguientes:

   a Biopsia hepática dentro de los 2 años posteriores a la selección que muestre ausencia de cirrosis b Fibroscan con un resultado de ≤ 12,5 kPa dentro de los 6 meses posteriores al inicio/día1 En ausencia de un diagnóstico definitivo de la presencia o ausencia de cirrosis según los criterios anteriores, una biopsia hepática se requiere. Los resultados de la biopsia hepática reemplazan los resultados obtenidos por Fibroscan o FibroTest.

8. ECG de cribado sin anomalías clínicamente significativas.

9. Los sujetos deben tener los siguientes parámetros de laboratorio en la selección:

   - ALT ≤ 10 x el límite superior de la normalidad (LSN)

   - AST ≤ 10 x LSN

   - Hemoglobina ≥ 12 g/dL para hombres, ≥ 11 g/dL para mujeres

   - Plaquetas > 50.000 células/mm3

   - INR ≤ 1,5 x ULN a menos que el sujeto tenga hemofilia conocida o esté estable con un régimen anticoagulante que afecte el INR

   • Albúmina ≥ 3 g/dL
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN
   • Aclaramiento de creatinina (CLcr) ≥ 60 ml/min, calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault Los sujetos que recibieron tratamiento previo en este estudio y que actualmente no cumplen con todos los requisitos anteriores pueden inscribirse en la Parte B de la Cohorte 2 a pedido de el Investigador y con la aprobación del Monitor Médico o Director del Estudio.
10. El sujeto no ha sido tratado con ningún fármaco o dispositivo en investigación dentro de los 28 días posteriores a la visita inicial/día 1.

11. Una mujer es elegible para participar en el estudio si se confirma que es:

    d No embarazadas ni amamantando e No en edad fértil (es decir, mujeres que se han sometido a una histerectomía, extirpación de ambos ovarios o insuficiencia ovárica documentada médicamente, o son mujeres posmenopáusicas > 50 años de edad con cese [durante 12 meses] de la menstruación previa ), o f En edad fértil (es decir, mujeres que no han tenido una histerectomía, extirpación de ambos ovarios o insuficiencia ovárica documentada médicamente). Las mujeres ≤ 50 años con amenorrea se considerarán en edad fértil. Estas mujeres deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina negativa en la visita inicial/día 1 antes de la aleatorización. También deben aceptar uno de los siguientes desde 3 semanas antes del inicio/día 1 hasta 30 días después de la última dosis de tratamiento o 3 meses después de la última dosis de ribavirina:

    • Abstinencia total de las relaciones sexuales. No se permite la abstinencia periódica de las relaciones sexuales (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación).

    O

    • Uso constante y correcto de 1 de los siguientes métodos anticonceptivos enumerados a continuación, además de una pareja masculina que use correctamente un condón desde la fecha de la evaluación hasta 3 meses después de la última dosis de Ribavirin. Las mujeres en edad fértil no deben depender de anticonceptivos que contengan hormonas como forma de control de la natalidad durante el estudio. Las mujeres que usan un anticonceptivo que contiene hormonas antes de la selección pueden continuar con su régimen anticonceptivo además de los métodos anticonceptivos especificados en el estudio.

    • Dispositivo intrauterino (DIU) con una tasa de fracaso de < 1 % por año

    • Método de barrera femenino: capuchón cervical o diafragma con agente espermicida

    • Esterilización tubárica

    • Vasectomía en pareja masculina

12. Todos los participantes masculinos del estudio deben aceptar usar un condón de manera consistente y correcta, mientras que su pareja femenina acepta usar 1 de los métodos anticonceptivos no hormonales enumerados anteriormente o un anticonceptivo que contiene hormonas enumerados a continuación, desde la fecha de la selección hasta el 7 meses después de su última dosis de ribavirina:

    • Implantes de levonorgestrel
    • Progesterona inyectable
    • Anticonceptivos orales (ya sea combinados o solo de progesterona)
    • anillo vaginal anticonceptivo
    • Parche anticonceptivo transdérmico
13. Los sujetos masculinos deben aceptar abstenerse de donar esperma durante al menos 6 meses después de la última dosis de Ribavirin.
14. El sujeto debe gozar de buena salud en general según lo determine el investigador.
15. El sujeto debe poder cumplir con las instrucciones de dosificación para la administración del fármaco del estudio y poder completar el programa de evaluaciones del estudio.

Criterio de exclusión:

1.2.1. Criterios de exclusión para la Parte A Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no podrán participar en este estudio.

1. Exposición previa a IFN, ribavirina u otro antiviral de acción directa aprobado o experimental dirigido al VHC.
2. Antecedentes actuales o anteriores de cualquiera de los siguientes:

a Descompensación hepática clínica (es decir, ascitis, encefalopatía o hemorragia por várices) b Enfermedad clínicamente significativa (que no sea VHC) o cualquier otro trastorno médico importante que pueda interferir con el tratamiento, la evaluación o el cumplimiento del protocolo del sujeto, o la evaluación actual para un enfermedad potencialmente clínicamente significativa (aparte del VHC) c Trastorno gastrointestinal o condición posoperatoria que podría interferir con la absorción del fármaco del estudio d Trasplante de órganos sólidos e Enfermedad pulmonar significativa, enfermedad cardíaca significativa o porfiria f Hospitalización psiquiátrica, intento de suicidio y/o un período de discapacidad como resultado de su enfermedad psiquiátrica dentro de los últimos 5 años Sujetos con enfermedad psiquiátrica (sin las condiciones mencionadas anteriormente) que está bien controlada con un régimen de tratamiento estable durante al menos 6 meses antes de la Línea de base/Día 1 o que no ha requerido medicación en los últimos 12 meses puede inscribirse.

g Cualquier malignidad dentro de los 5 años anteriores a la detección, con la excepción de cánceres específicos que se curan mediante resección quirúrgica (cáncer de piel de células basales, etc.), o evaluación actual de posible malignidad h Dificultad con la extracción de sangre y/o acceso venoso deficiente con fines de flebotomía i 4. Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

5. Contraindicación para el tratamiento con ribavirina, por ejemplo, antecedentes de hemoglobinopatía clínicamente significativa (enfermedad de células falciformes, talasemia).

6. Antecedentes de neoplasias malignas diagnosticadas o tratadas en los últimos 5 años (se permite el tratamiento localizado reciente de cánceres de piel de células escamosas o basocelulares no invasivos; se permite el carcinoma de cuello uterino in situ si se trata adecuadamente antes de la selección); los sujetos bajo evaluación de malignidad no son elegibles.

7. Uso crónico de agentes inmunosupresores administrados sistémicamente (p. ej., equivalente de prednisona > 10 mg/día).

8. Abuso de drogas o alcohol clínicamente relevante dentro de los 12 meses posteriores a la selección. Una prueba de drogas positiva excluirá a los sujetos a menos que pueda explicarse por un medicamento recetado; el diagnóstico y la prescripción deben ser aprobados por el investigador.

9. Historia del trasplante de órgano sólido. 10 Antecedentes actuales o previos de descompensación hepática clínica (p. ej., ascitis, hemorragia varicosa, encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal y síndrome hepatopulmonar).

11. Antecedentes de enfermedades clínicamente significativas o cualquier otro trastorno médico importante que pueda interferir con el tratamiento, la evaluación o el cumplimiento del protocolo del sujeto.

12. Historia de un trastorno gastrointestinal (o condición posoperatoria) que podría interferir con la absorción del fármaco del estudio.

13. Historia de enfermedad pulmonar significativa, enfermedad cardiaca significativa o porfiria.

14. Ingestión excesiva de alcohol, definida como 3 vasos/día (1 vaso equivale a 284 ml de cerveza, 125 ml de vino o 25 ml de licor destilado) para mujeres y 4 vasos/día para hombres.

16. Hipersensibilidad conocida a la ribavirina, el medicamento en investigación del estudio, los metabolitos o los excipientes de la formulación.

1.2.2. Criterios de exclusión para la Parte B Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no podrán participar en este estudio.

1. Exposición previa a IFN, ribavirina u otro antiviral de acción directa aprobado o experimental dirigido al VHC.

2. Antecedentes actuales o anteriores de cualquiera de los siguientes:

   a Descompensación clínicamente hepática (es decir, ascitis, encefalopatía o hemorragia por várices) b Enfermedad clínicamente significativa (que no sea VHC) o cualquier otro trastorno médico importante que pueda interferir con el tratamiento, la evaluación o el cumplimiento del protocolo del sujeto, o la evaluación actual para un enfermedad potencialmente clínicamente significativa (aparte del VHC) c Trastorno gastrointestinal o condición posoperatoria que podría interferir con la absorción del fármaco del estudio d Trasplante de órganos sólidos e Enfermedad pulmonar significativa, enfermedad cardíaca significativa o porfiria f Hospitalización psiquiátrica, intento de suicidio y/o un período de discapacidad como resultado de su enfermedad psiquiátrica dentro de los últimos 5 años Sujetos con enfermedad psiquiátrica (sin las condiciones mencionadas anteriormente) que está bien controlada con un régimen de tratamiento estable durante al menos 6 meses antes de la Línea de base/Día 1 o que no ha requerido medicación en los últimos 12 meses puede inscribirse.

   i Alergia significativa a medicamentos (como anafilaxia o hepatotoxicidad)

3. Enfermedad hepática crónica de etiología no relacionada con el VHC (p. ej., hemocromatosis, enfermedad de Wilson, deficiencia de antitripsina α1, colangitis)
4. Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
5. Uso de cualquier medicamento concomitante prohibido
6. Contraindicación para el tratamiento con ribavirina, incluidos antecedentes significativos de hemoglobinopatía clínicamente significativa (p. ej., enfermedad de células falciformes, talasemia)
7. A juicio del investigador, cualquier abuso de drogas o alcohol clínicamente relevante dentro de los 12 meses posteriores a la selección que pueda interferir con el tratamiento del sujeto, la evaluación del cumplimiento del protocolo
8. Mujeres embarazadas o lactantes o hombres con pareja femenina embarazada
9. Hipersensibilidad conocida al sofosbuvir o a los excipientes de la formulación