Badanie oceniające bezpieczeństwo i skuteczność połączonej pojedynczej dawki Dactavira Plus lub Dactavira u dorosłych egipskich pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV genotypu 4

Kryteria włączenia do części A Uczestnicy muszą spełniać następujące kryteria włączenia, aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu.

1. Chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
2. Mężczyzna lub kobieta, wiek ≥ 18 lat.
3. HCV RNA ≥ 104 IU/ml w badaniu przesiewowym.

4. Potwierdzone przewlekłe zakażenie HCV udokumentowane przez:

   A. Dodatni wynik testu na przeciwciała anty-HCV lub dodatni wynik HCV RNA lub dodatni wynik testu genotypowania HCV co najmniej 6 miesięcy przed wizytą w punkcie wyjściowym/w dniu 1.

5. Genotyp 4 HCV podczas skriningu określony przez Centralne Laboratorium. Wszelkie niejednoznaczne wyniki wykluczają uczestnika z udziału w badaniu.

   a Obecność marskości definiuje się jako jedno z poniższych:

   • Biopsja wątroby w ciągu 2 lat od badania przesiewowego wykazująca marskość wątroby
   • Fibroscan z wynikiem ≥ 12,5 kPa w ciągu 6 miesięcy od linii bazowej/dnia 1
6. Wskaźnik masy ciała (BMI) ≥ 18 kg/m2.
7. Badanie przesiewowe EKG bez klinicznie istotnych nieprawidłowości.

8. Podczas badania przesiewowego badani muszą mieć następujące parametry laboratoryjne:

   • AlAT ≤ 10 x górna granica normy (GGN)
   • AspAT ≤ 10 x GGN
   • Hemoglobina ≥ 12 g/dl dla mężczyzn, ≥ 11 g/dl dla kobiet
   • Płytki > 50 000 komórek/mm3
   • INR ≤ 1,5 x ULN, chyba że pacjent ma rozpoznaną hemofilię lub jest stabilny w schemacie leczenia przeciwzakrzepowego wpływającym na INR
   • Albumina ≥ 3 g/dl
   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 GGN
   • Klirens kreatyniny (CLcr) ≥ 60 ml/min, obliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta
9. Uczestnik nie był leczony żadnym eksperymentalnym lekiem ani urządzeniem w ciągu 30 dni od wizyty przesiewowej.

10. Kobieta kwalifikuje się do udziału w badaniu, jeśli zostanie potwierdzone, że:

    a Nie są w ciąży ani nie karmią piersią b Nie mogą zajść w ciążę (tj. kobiety, które przeszły histerektomię, usunięto oba jajniki lub udokumentowaną medycznie niewydolność jajników lub są kobietami po menopauzie > 50. roku życia z ustaniem [przez 12 miesięcy] wcześniejszych miesiączek ) lub c W wieku rozrodczym (tj. kobiety, które nie przeszły histerektomii, nie usunięto obu jajników ani nie udokumentowano medycznie niewydolności jajników). Kobiety w wieku ≤ 50 lat z brakiem miesiączki będą uważane za zdolne do zajścia w ciążę. Kobiety te muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego i ujemny wynik testu ciążowego z moczu podczas wizyty początkowej/w dniu 1 przed randomizacją. Muszą również wyrazić zgodę na jedną z poniższych opcji w okresie od 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia/dnia 1 do 30 dni po ostatniej dawce leczenia lub 3 miesiące po ostatniej dawce rybawiryny:

    • Całkowita abstynencja od współżycia. Okresowa abstynencja od współżycia (np. kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, metody poowulacyjne) jest niedozwolona.

    Lub

    • Konsekwentne i prawidłowe stosowanie 1 z poniższych metod kontroli urodzeń, oprócz partnera, który prawidłowo używa prezerwatywy od daty badania przesiewowego do 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Ribavirin. Kobietom w wieku rozrodczym nie wolno podczas badania polegać na środkach antykoncepcyjnych zawierających hormony jako formie kontroli urodzeń. Kobiety stosujące środek antykoncepcyjny zawierający hormony przed badaniem przesiewowym mogą kontynuować swój schemat antykoncepcji oprócz określonych w badaniu metod kontroli urodzeń.
    • Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) ze wskaźnikiem awaryjności < 1% rocznie
    • Kobieca metoda barierowa: kapturek naszyjkowy lub diafragma ze środkiem plemnikobójczym
    • Sterylizacja jajowodów
    • Wazektomia u męskiego partnera

11. Wszyscy mężczyźni biorący udział w badaniu muszą wyrazić zgodę na konsekwentne i prawidłowe stosowanie prezerwatyw, podczas gdy ich partnerki zgadzają się na stosowanie jednej z niehormonalnych metod antykoncepcji wymienionych powyżej lub środka antykoncepcyjnego zawierającego hormony wymienionego poniżej, od daty badania przesiewowego do 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki rybawiryny :

    • Implanty lewonorgestrelu

    • Progesteron do wstrzykiwań
    • Doustne środki antykoncepcyjne (złożone lub zawierające wyłącznie progesteron)
    • Antykoncepcyjny pierścień dopochwowy
    • Transdermalny plaster antykoncepcyjny
12. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od dawstwa nasienia przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki rybawiryny.
13. Tester musi być ogólnie w dobrym stanie zdrowia, zgodnie z ustaleniami Badacza.
14. Uczestnik musi być w stanie przestrzegać instrukcji dawkowania dotyczących podawania badanego leku i być w stanie ukończyć harmonogram badań z ocenami.

Kryteria włączenia dla części B Uczestnicy muszą spełniać następujące kryteria włączenia, aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu.

1. Chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
2. Mężczyzna lub kobieta, wiek ≥ 18 lat.
3. Genotyp 4 HCV podczas skriningu określony przez Centralne Laboratorium. Wszelkie niejednoznaczne wyniki wykluczają uczestnika z udziału w badaniu. Historyczny wynik z wcześniejszego udziału w tym badaniu jest akceptowalny, jeśli dotyczy.
4. Tylko kohorta 1: RNA HCV ≥ 104 j.m./ml podczas badania przesiewowego.
5. Przewlekłe zakażenie HCV (≥ 6 miesięcy) udokumentowane wywiadem lekarskim.
6. Nieleczony HCV, definiowany jako brak wcześniejszego narażenia na jakikolwiek interferon, rybawirynę lub inny zatwierdzony lub eksperymentalny środek przeciwwirusowy swoisty dla HCV o bezpośrednim działaniu

7. BMI ≥ 18 kg/m2

   Brak marskości definiuje się jako jedno z poniższych:

   a Biopsja wątroby w ciągu 2 lat od badania przesiewowego wykazująca brak marskości b Fibroscan z wynikiem ≤ 12,5 kPa w ciągu 6 miesięcy od wartości wyjściowej/dnia 1 W przypadku braku ostatecznego rozpoznania obecności lub braku marskości wątroby na podstawie powyższych kryteriów, biopsja wątroby jest wymagane. Wyniki biopsji wątroby zastępują wyniki uzyskane za pomocą Fibroscan lub FibroTest.

8. Badanie przesiewowe EKG bez klinicznie istotnych nieprawidłowości.

9. Podczas badania przesiewowego badani muszą mieć następujące parametry laboratoryjne:

   - AlAT ≤ 10 x górna granica normy (GGN)

   - AspAT ≤ 10 x GGN

   - Hemoglobina ≥ 12 g/dL dla mężczyzn, ≥ 11 g/dL dla kobiet

   - Płytki > 50 000 komórek/mm3

   - INR ≤ 1,5 x ULN, chyba że pacjent ma rozpoznaną hemofilię lub jest stabilny w schemacie leczenia przeciwzakrzepowego wpływającym na INR

   • Albumina ≥ 3 g/dl
   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN
   • Klirens kreatyniny (CLcr) ≥ 60 ml/min, obliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta Osoby, które otrzymały wcześniejsze leczenie w tym badaniu i które obecnie nie spełniają wszystkich powyższych wymagań, mogą zostać włączone do Części B Kohorty 2 na prośbę Badacza i za zgodą Monitora Medycznego lub Dyrektora Badania.
10. Pacjent nie był leczony żadnym badanym lekiem ani urządzeniem w ciągu 28 dni od wizyty w punkcie odniesienia/w dniu 1.

11. Kobieta kwalifikuje się do udziału w badaniu, jeśli zostanie potwierdzone, że:

    d Nie są w ciąży ani nie karmią piersią e Nie mogą zajść w ciążę (tj. kobiety, które przeszły histerektomię, usunięto oba jajniki lub udokumentowaną medycznie niewydolność jajników lub są kobietami po menopauzie > 50. roku życia z ustaniem [przez 12 miesięcy] wcześniejszych miesiączek ) lub f W wieku rozrodczym (tj. kobiety, które nie przeszły histerektomii, nie usunięto obu jajników ani nie udokumentowano medycznie niewydolności jajników). Kobiety w wieku ≤ 50 lat z brakiem miesiączki będą uważane za zdolne do zajścia w ciążę. Kobiety te muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego i ujemny wynik testu ciążowego z moczu podczas wizyty początkowej/w dniu 1 przed randomizacją. Muszą również wyrazić zgodę na jedną z poniższych opcji w okresie od 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia/dnia 1 do 30 dni po ostatniej dawce leczenia lub 3 miesiące po ostatniej dawce rybawiryny:

    • Całkowita abstynencja od współżycia. Okresowa abstynencja od współżycia (np. kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, metody poowulacyjne) jest niedozwolona.

    Lub

    • Konsekwentne i prawidłowe stosowanie 1 z niżej wymienionych metod kontroli urodzeń oprócz partnera, który prawidłowo używa prezerwatywy od daty badania przesiewowego do 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku Ribavirin. Kobietom w wieku rozrodczym nie wolno podczas badania polegać na środkach antykoncepcyjnych zawierających hormony jako formie kontroli urodzeń. Kobiety stosujące środek antykoncepcyjny zawierający hormony przed badaniem przesiewowym mogą kontynuować swój schemat antykoncepcji oprócz określonych w badaniu metod kontroli urodzeń.

    • Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) o wskaźniku awaryjności < 1% rocznie

    • Metoda barierowa dla kobiet: kapturek naszyjkowy lub diafragma ze środkiem plemnikobójczym

    • Sterylizacja jajowodów

    • Wazektomia u partnera

12. Wszyscy mężczyźni biorący udział w badaniu muszą wyrazić zgodę na konsekwentne i prawidłowe stosowanie prezerwatyw, podczas gdy ich partnerki zgadzają się na stosowanie jednej z niehormonalnych metod antykoncepcji wymienionych powyżej lub środka antykoncepcyjnego zawierającego hormony wymienionego poniżej, od daty badania przesiewowego do 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki rybawiryny :

    • Implanty lewonorgestrelu
    • Progesteron do wstrzykiwań
    • Doustne środki antykoncepcyjne (złożone lub zawierające wyłącznie progesteron)
    • Antykoncepcyjny pierścień dopochwowy
    • Transdermalny plaster antykoncepcyjny
13. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od dawstwa nasienia przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki rybawiryny.
14. Tester musi być ogólnie w dobrym stanie zdrowia, zgodnie z ustaleniami Badacza.
15. Uczestnik musi być w stanie przestrzegać instrukcji dawkowania dotyczących podawania badanego leku i być w stanie ukończyć harmonogram badań z ocenami.

Kryteria wyłączenia:

1.2.1. Kryteria wykluczenia dla części A Osoby, które spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia, nie mogą być włączone do tego badania.

1. Wcześniejsza ekspozycja na IFN, rybawirynę lub inne zatwierdzone lub eksperymentalne bezpośrednio działające leki przeciwwirusowe ukierunkowane na HCV.
2. Obecna lub wcześniejsza historia któregokolwiek z poniższych:

a Kliniczna dekompensacja czynności wątroby (tj. wodobrzusze, encefalopatia lub krwotok z żylaków) b Klinicznie istotna choroba (inna niż HCV) lub jakiekolwiek inne poważne schorzenie, które może zakłócać leczenie, ocenę lub zgodność z protokołem, lub aktualną ocenę potencjalnie istotna klinicznie choroba (inna niż HCV) c Zaburzenie żołądkowo-jelitowe lub stan pooperacyjny, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku d Przeszczep narządu miąższowego e Poważna choroba płuc, istotna choroba serca lub porfiria f Hospitalizacja psychiatryczna, próba samobójcza i/lub okres niepełnosprawności w wyniku choroby psychicznej w ciągu ostatnich 5 lat Osoby z chorobą psychiczną (bez wcześniej wymienionych schorzeń), która jest dobrze kontrolowana w ramach stabilnego schematu leczenia przez co najmniej 6 miesięcy przed punktem wyjściowym/dniem 1 lub które nie wymagała przyjmowania leków w ciągu ostatnich 12 miesięcy, może zostać zarejestrowana.

g Jakikolwiek nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 5 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem określonych nowotworów, które można wyleczyć chirurgicznie (rak podstawnokomórkowy skóry itp.) w celu pobrania krwi i 4. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).

5. Przeciwwskazania do leczenia rybawiryną, np. historia istotnej klinicznie hemoglobinopatii (niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, talasemia).

6. Historia nowotworu złośliwego rozpoznanego lub leczonego w ciągu ostatnich 5 lat (dozwolone jest niedawne miejscowe leczenie płaskonabłonkowego lub nieinwazyjnego raka podstawnokomórkowego skóry; rak szyjki macicy in situ jest dozwolony pod warunkiem odpowiedniego leczenia przed badaniem przesiewowym); osoby poddawane ocenie pod kątem nowotworu złośliwego nie kwalifikują się.

7. Przewlekłe stosowanie leków immunosupresyjnych podawanych ogólnoustrojowo (np. ekwiwalent prednizonu > 10 mg/dobę).

8. Klinicznie istotne nadużywanie narkotyków lub alkoholu w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego. Pozytywny wynik testu na obecność narkotyków wykluczy pacjentów, chyba że można to wyjaśnić przepisanym lekiem; diagnoza i recepta powinny zostać zatwierdzone przez badacza.

9. Historia transplantacji narządów miąższowych. 10. Obecna lub wcześniejsza kliniczna dekompensacja czynności wątroby (np. wodobrzusze, krwotok z żylaków, encefalopatia wątrobowa, zespół wątrobowo-nerkowy i zespół wątrobowo-płucny).

11. Historia klinicznie istotnej choroby lub jakiegokolwiek innego poważnego zaburzenia medycznego, które może zakłócać leczenie, ocenę lub przestrzeganie protokołu.

12. Historia zaburzeń żołądkowo-jelitowych (lub stan pooperacyjny), które mogłyby zakłócać wchłanianie badanego leku.

13. Znacząca choroba płuc, poważna choroba serca lub porfiria w wywiadzie.

14. Nadmierne spożycie alkoholu, definiowane jako 3 szklanki dziennie (1 szklanka odpowiada 284 ml piwa, 125 ml wina lub 25 ml wódki destylowanej) dla kobiet i 4 szklanek dziennie dla mężczyzn.

16. Znana nadwrażliwość na rybawirynę, badany produkt leczniczy, metabolity lub substancje pomocnicze preparatu.

1.2.2. Kryteria wykluczenia dla części B Osoby, które spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia, nie mogą być włączone do tego badania.

1. Wcześniejsza ekspozycja na IFN, rybawirynę lub inne zatwierdzone lub eksperymentalne bezpośrednio działające leki przeciwwirusowe ukierunkowane na HCV.

2. Obecna lub wcześniejsza historia któregokolwiek z poniższych:

   a Kliniczna dekompensacja czynności wątroby (tj. wodobrzusze, encefalopatia lub krwotok z żylaków) b Klinicznie istotna choroba (inna niż HCV) lub jakiekolwiek inne poważne schorzenie, które może zakłócać leczenie, ocenę lub zgodność z protokołem, lub aktualną ocenę potencjalnie istotna klinicznie choroba (inna niż HCV) c Zaburzenie żołądkowo-jelitowe lub stan pooperacyjny, który może zakłócać wchłanianie badanego leku d Przeszczep narządu miąższowego e Poważna choroba płuc, istotna choroba serca lub porfiria f Hospitalizacja psychiatryczna, próba samobójcza i/lub okres niepełnosprawności w wyniku choroby psychicznej w ciągu ostatnich 5 lat Osoby z chorobą psychiczną (bez wcześniej wymienionych schorzeń), która jest dobrze kontrolowana w ramach stabilnego schematu leczenia przez co najmniej 6 miesięcy przed punktem wyjściowym/dniem 1 lub które nie wymagała przyjmowania leków w ciągu ostatnich 12 miesięcy, może zostać zarejestrowana.

   i Znaczna alergia na lek (taka jak anafilaksja lub hepatotoksyczność)

3. Przewlekła choroba wątroby o etiologii innej niż HCV (np. hemochromatoza, choroba Wilsona, niedobór α1-antytrypsyny, zapalenie dróg żółciowych)
4. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV)
5. Stosowanie jakichkolwiek zabronionych leków towarzyszących
6. Przeciwwskazania do leczenia rybawiryną, w tym istotna klinicznie istotna hemoglobinopatia w wywiadzie (np. niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, talasemia)
7. W ocenie badacza każde klinicznie istotne nadużywanie narkotyków lub alkoholu w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego, które może zakłócać leczenie podmiotu, ocena zgodności z protokołem
8. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub mężczyzna z ciężarną partnerką
9. Znana nadwrażliwość na Sofosbuvir lub substancje pomocnicze preparatu