Studie k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti kombinované jednotlivé dávky Dactavira Plus nebo Dactavira u egyptských dospělých s chronickou infekcí HCV genotypu 4

Kritéria pro zařazení do části A Subjekty musí splňovat následující kritéria pro zařazení, aby byly způsobilé pro účast v této studii.

1. Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
2. Muž nebo žena, věk ≥ 18 let.
3. HCV RNA ≥ 104 IU/ml při screeningu.

4. Potvrzená chronická infekce HCV, jak je dokumentováno buď:

   A. Pozitivní test na protilátky proti HCV nebo pozitivní HCV RNA nebo pozitivní test genotypizace HCV alespoň 6 měsíců před návštěvou ve výchozím stavu/v den 1.

5. HCV genotyp 4 při screeningu, jak bylo stanoveno Centrální laboratoří. Jakékoli nedefinitivní výsledky vyloučí subjekt z účasti na studii.

   a Přítomnost cirhózy je definována jako kterýkoli z následujících stavů:

   • Biopsie jater do 2 let od screeningu prokazující cirhózu
   • Fibroscan s výsledkem ≥ 12,5 kPa během 6 měsíců od výchozího stavu/1. den
6. Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 18 kg/m2.
7. Screeningové EKG bez klinicky významných abnormalit.

8. Subjekty musí mít při screeningu následující laboratorní parametry:

   • ALT ≤ 10 x horní hranice normálu (ULN)
   • AST ≤ 10 x ULN
   • Hemoglobin ≥ 12 g/dl pro muže, ≥ 11 g/dl pro ženy
   • Krevní destičky > 50 000 buněk/mm3
   • INR ≤ 1,5 x ULN, pokud subjekt nemá známou hemofilii nebo je stabilní na antikoagulačním režimu ovlivňujícím INR
   • Albumin ≥ 3 g/dl
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 ULN
   • Clearance kreatininu (CLcr) ≥ 60 ml/min, vypočtená podle Cockcroft-Gaultovy rovnice
9. Subjekt nebyl léčen žádným zkoumaným lékem nebo zařízením do 30 dnů od screeningové návštěvy.

10. Žena je způsobilá vstoupit do studie, pokud je potvrzeno, že je:

    a Nejsou těhotné ani nekojí b Neplodné (tj. ženy po hysterektomii, odstranění obou vaječníků nebo lékařsky zdokumentované selhání vaječníků, nebo ženy po menopauze ve věku > 50 let s přerušením [na 12 měsíců] dříve se vyskytující menstruace ), nebo c ve fertilním věku (tj. ženy, které neprodělaly hysterektomii, nebyly odstraněny oba vaječníky nebo neměly žádné lékařsky doložené selhání vaječníků). Ženy ve věku ≤ 50 let s amenoreou budou považovány za ženy ve fertilním věku. Tyto ženy musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a negativní těhotenský test z moči při návštěvě výchozího stavu/1. den před randomizací. Musí také souhlasit s jedním z následujících od 3 týdnů před výchozím stavem/1. dne do 30 dnů po poslední dávce léčby nebo 3 měsíce po poslední dávce ribavirinu:

    • Úplná abstinence od pohlavního styku. Periodická abstinence od pohlavního styku (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) není povolena.

    Nebo

    • Důsledné a správné používání 1 z následujících metod antikoncepce uvedených níže navíc k mužskému partnerovi, který správně používá kondom od data screeningu do 3 měsíců po poslední dávce Ribavirinu. Ženy ve fertilním věku se během studie nesmí spoléhat na hormonální antikoncepci jako formu antikoncepce. Subjekty ženského pohlaví, které před screeningem užívají hormonální antikoncepci, mohou kromě metod kontroly porodnosti specifikovaných ve studii pokračovat v antikoncepčním režimu.
    • Nitroděložní tělísko (IUD) s mírou selhání < 1 % ročně
    • Ženská bariérová metoda: cervikální čepička nebo diafragma se spermicidním činidlem
    • Tubulární sterilizace
    • Vasektomie u mužského partnera

11. Všichni mužští účastníci studie musí souhlasit s důsledným a správným používáním kondomu, zatímco jejich partnerka souhlasí s používáním jedné z výše uvedených nehormonálních metod antikoncepce nebo níže uvedené antikoncepce obsahující hormony, a to od data screeningu do 7. měsíce po jejich poslední dávce ribavirinu:

    • Implantáty levonorgestrelu

    • Injekční progesteron
    • Perorální antikoncepce (buď kombinovaná nebo pouze progesteronová)
    • Antikoncepční vaginální kroužek
    • Transdermální antikoncepční náplast
12. Muži musí souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce ribavirinu.
13. Subjekt musí mít obecně dobrý zdravotní stav, jak určí zkoušející.
14. Subjekt musí být schopen dodržovat pokyny pro dávkování pro podávání studovaného léku a musí být schopen dokončit studijní plán hodnocení.

Kritéria pro zařazení do části B Subjekty musí splňovat následující kritéria pro zařazení, aby byly způsobilé pro účast v této studii.

1. Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
2. Muž nebo žena, věk ≥ 18 let.
3. HCV genotyp 4 při screeningu, jak bylo stanoveno Centrální laboratoří. Jakékoli nedefinitivní výsledky vyloučí subjekt z účasti na studii. Historický výsledek z předchozí účasti v této studii je přijatelný, pokud je to vhodné.
4. Pouze kohorta 1: HCV RNA ≥ 104 IU/ml při screeningu.
5. Chronická infekce HCV (≥ 6 měsíců) doložená anamnézou.
6. HCV léčba dosud neléčená, definovaná jako žádná předchozí expozice žádnému IFN, ribavirinu nebo jinému schválenému nebo experimentálnímu HCV specifickému přímo působícímu antivirotiku

7. BMI ≥ 18 kg/m2

   Absence cirhózy je definována jako kterýkoli z následujících stavů:

   a jaterní biopsie do 2 let od screeningu prokazující nepřítomnost cirhózy b Fibroscan s výsledkem ≤ 12,5 kPa do 6 měsíců od výchozího stavu/den 1 Při absenci definitivní diagnózy přítomnosti nebo nepřítomnosti cirhózy podle výše uvedených kritérií se provede jaterní biopsie je požadováno. Výsledky jaterní biopsie nahrazují výsledky získané pomocí Fibroscan nebo FibroTest.

8. Screeningové EKG bez klinicky významných abnormalit.

9. Subjekty musí mít při screeningu následující laboratorní parametry:

   - ALT ≤ 10 x horní hranice normálu (ULN)

   - AST ≤ 10 x ULN

   - Hemoglobin ≥ 12 g/dl pro muže, ≥ 11 g/dl pro ženy

   - Krevní destičky > 50 000 buněk/mm3

   - INR ≤ 1,5 x ULN, pokud subjekt nemá známou hemofilii nebo je stabilní na antikoagulačním režimu ovlivňujícím INR

   • Albumin ≥ 3 g/dl
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Clearance kreatininu (CLcr) ≥ 60 ml/min, jak je vypočítáno podle Cockcroft-Gaultovy rovnice Subjekty, které byly v této studii dříve léčeny a kteří v současné době nesplňují všechny výše uvedené požadavky, mohou být na žádost zařazeni do části B kohorty 2. zkoušejícím a se souhlasem lékařského monitoru nebo ředitele studie.
10. Subjekt nebyl léčen žádným zkoumaným lékem nebo zařízením do 28 dnů od základní linie/návštěvy v 1. dni.

11. Žena je způsobilá vstoupit do studie, pokud je potvrzeno, že je:

    d Netěhotná nebo kojící e Neplodné (tj. ženy po hysterektomii, odstranění obou vaječníků nebo lékařsky zdokumentované selhání vaječníků, nebo ženy po menopauze ve věku > 50 let s přerušením [na 12 měsíců] dříve se vyskytující menstruace ), nebo f ve fertilním věku (tj. ženy, které neprodělaly hysterektomii, nebyly odstraněny oba vaječníky nebo neměly žádné lékařsky doložené selhání vaječníků). Ženy ve věku ≤ 50 let s amenoreou budou považovány za ženy ve fertilním věku. Tyto ženy musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a negativní těhotenský test z moči při návštěvě výchozího stavu/1. den před randomizací. Musí také souhlasit s jedním z následujících od 3 týdnů před výchozím stavem/1. dne do 30 dnů po poslední dávce léčby nebo 3 měsíce po poslední dávce ribavirinu:

    • Úplná abstinence od pohlavního styku. Periodická abstinence od pohlavního styku (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) není povolena.

    Nebo

    • Od data screeningu do 3 měsíců po poslední dávce Ribavirinu důsledné a správné používání 1 z následujících metod antikoncepce uvedených níže, navíc k partnerovi, který správně používá kondom. Ženy ve fertilním věku se během studie nesmí spoléhat na hormonální antikoncepci jako formu antikoncepce. Subjekty ženského pohlaví, které před screeningem užívají hormonální antikoncepci, mohou kromě metod kontroly porodnosti specifikovaných ve studii pokračovat v antikoncepčním režimu.

    • Nitroděložní tělísko (IUD) s mírou selhání < 1 % za rok

    • Ženská bariérová metoda: cervikální čepička nebo diafragma se spermicidním činidlem

    • Sterilizace vejcovodů

    • Vasektomie u mužského partnera

12. Všichni mužští účastníci studie musí souhlasit s důsledným a správným používáním kondomu, zatímco jejich partnerka souhlasí s používáním jedné z výše uvedených nehormonálních metod antikoncepce nebo níže uvedené antikoncepce obsahující hormony, a to od data screeningu do 7. měsíce po jejich poslední dávce ribavirinu:

    • Implantáty levonorgestrelu
    • Injekční progesteron
    • Perorální antikoncepce (buď kombinovaná nebo pouze progesteronová)
    • Antikoncepční vaginální kroužek
    • Transdermální antikoncepční náplast
13. Muži musí souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce ribavirinu.
14. Subjekt musí mít obecně dobrý zdravotní stav, jak určí zkoušející.
15. Subjekt musí být schopen dodržovat pokyny pro dávkování pro podávání studovaného léku a musí být schopen dokončit studijní plán hodnocení.

Kritéria vyloučení:

1.2.1. Kritéria vyloučení pro část A Subjekty, které splňují kterékoli z následujících kritérií vyloučení, nebudou do této studie zahrnuty.

1. Předchozí expozice IFN, Ribavirinu nebo jiným schváleným nebo experimentálním přímo působícím antivirotikům zaměřeným na HCV.
2. Současná nebo předchozí historie některého z následujících:

a Klinická dekompenzace jater (tj. ascites, encefalopatie nebo krvácení z varixů) b Klinicky významné onemocnění (jiné než HCV) nebo jakákoli jiná závažná zdravotní porucha, která může narušovat léčbu subjektu, hodnocení nebo dodržování protokolu nebo aktuální hodnocení pro a potenciálně klinicky významné onemocnění (jiné než HCV) c Gastrointestinální porucha nebo pooperační stav, který by mohl narušit vstřebávání studovaného léku d Transplantace pevných orgánů e Významné plicní onemocnění, závažné srdeční onemocnění nebo porfyrie f Psychiatrická hospitalizace, pokus o sebevraždu a/nebo období invalidity v důsledku jejich psychiatrického onemocnění během posledních 5 let Subjekty s psychiatrickým onemocněním (bez výše uvedených stavů), které je dobře kontrolováno na stabilním léčebném režimu po dobu alespoň 6 měsíců před výchozím stavem/dnem 1 nebo které nepotřeboval léky v posledních 12 měsících.

g Jakákoli malignita během 5 let před screeningem, s výjimkou specifických rakovin, které jsou vyléčeny chirurgickou resekcí (bazocelulární karcinom kůže atd.), nebo aktuálním hodnocením možné malignity h Obtíže s odběrem krve a/nebo špatný žilní přístup pro účely flebotomie i 4. Infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem lidské imunodeficience (HIV).

5. Kontraindikace léčby Ribavirinem, např. anamnéza klinicky významné hemoglobinopatie (srpkovitá anémie, talasémie).

6. Anamnéza malignity diagnostikovaná nebo léčená do 5 let (je povolena nedávná lokalizovaná léčba spinocelulárního nebo neinvazivního karcinomu kůže z bazálních buněk; cervikální karcinom in situ je povolen, pokud je před screeningem vhodně léčen); subjekty hodnocené na malignitu nejsou způsobilé.

7. Chronické užívání systémově podávaných imunosupresiv (např. ekvivalent prednisonu > 10 mg/den).

8. Klinicky relevantní zneužívání drog nebo alkoholu do 12 měsíců od screeningu. Pozitivní lékový screening vyloučí subjekty, pokud to nelze vysvětlit předepsaným lékem; diagnóza a předpis by měl schválit zkoušející.

9. Historie transplantace solidních orgánů. 10. Současná nebo předchozí anamnéza klinické jaterní dekompenzace (např. ascites, varixové krvácení, jaterní encefalopatie, hepatorenální syndrom a hepatopulmonální syndrom).

11. Anamnéza klinicky významného onemocnění nebo jakékoli jiné závažné zdravotní poruchy, která může interferovat s léčbou subjektu, hodnocením nebo dodržováním protokolu.

12. Anamnéza gastrointestinální poruchy (nebo pooperační stav), která by mohla interferovat s absorpcí studovaného léku.

13. Anamnéza významného plicního onemocnění, významného srdečního onemocnění nebo porfyrie.

14. Nadměrné požití alkoholu, definované jako 3 sklenice/den (1 sklenice odpovídá 284 ml piva, 125 ml vína nebo 25 ml destilátu) pro ženy a 4 sklenice/den pro muže.

16. Známá přecitlivělost na Ribavirin, hodnocený léčivý přípravek, metabolity nebo pomocné látky přípravku.

1.2.2. Kritéria vyloučení pro část B Subjekty, které splňují kterékoli z následujících kritérií vyloučení, nebudou do této studie zahrnuty.

1. Předchozí expozice IFN, Ribavirinu nebo jiným schváleným nebo experimentálním přímo působícím antivirotikům zaměřeným na HCV.

2. Současná nebo předchozí historie některého z následujících:

   a Klinická jaterní dekompenzace (tj. ascites, encefalopatie nebo krvácení z varixů) b Klinicky významné onemocnění (jiné než HCV) nebo jakákoli jiná závažná zdravotní porucha, která může interferovat s léčbou subjektu, hodnocením nebo dodržováním protokolu nebo aktuálním hodnocením potenciálně klinicky významné onemocnění (jiné než HCV) c Gastrointestinální porucha nebo pooperační stav, který by mohl narušit vstřebávání studovaného léku d Transplantace pevných orgánů e Významné plicní onemocnění, závažné srdeční onemocnění nebo porfyrie f Psychiatrická hospitalizace, pokus o sebevraždu a/nebo období invalidity v důsledku jejich psychiatrického onemocnění během posledních 5 let Subjekty s psychiatrickým onemocněním (bez výše uvedených stavů), které je dobře kontrolováno na stabilním léčebném režimu po dobu alespoň 6 měsíců před výchozím stavem/dnem 1 nebo které nepotřeboval léky v posledních 12 měsících.

   i Významná léková alergie (jako je anafylaxe nebo hepatotoxicita)

3. Chronické onemocnění jater jiné než HCV etiologie (např. hemochromatóza, Wilsonova choroba, nedostatek α1 antitrypsinu, cholangitida)
4. Infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem lidské imunodeficience (HIV)
5. Užívání jakýchkoli zakázaných souběžných léků
6. Kontraindikace léčby Ribavirinem, včetně významné anamnézy klinicky významné hemoglobinopatie (např. srpkovitá anémie, talasémie)
7. Podle úsudku výzkumného pracovníka jakékoli klinicky relevantní zneužívání drog nebo alkoholu během 12 měsíců od screeningu, které může narušovat léčbu subjektu, posouzení souladu s protokolem
8. Těhotné nebo kojící ženy nebo muž s těhotnou partnerkou
9. Známá přecitlivělost na Sofosbuvir nebo pomocné látky přípravku