Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der kombinierten Einzeldosis von Dactavira Plus oder Dactavira bei ägyptischen Erwachsenen mit chronischer HCV-Infektion vom Genotyp 4

Einschlusskriterien für Teil A: Die Probanden müssen die folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um für die Teilnahme an dieser Studie in Frage zu kommen.

1. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
2. Männlich oder weiblich, Alter ≥ 18 Jahre.
3. HCV-RNA ≥ 104 IU/ml beim Screening.

4. Bestätigte chronische HCV-Infektion, dokumentiert durch:

   A. Ein positiver Anti-HCV-Antikörpertest oder ein positiver HCV-RNA- oder ein positiver HCV-Genotypisierungstest mindestens 6 Monate vor dem Baseline-/Tag-1-Besuch.

5. HCV-Genotyp 4 beim Screening, bestimmt durch das Zentrallabor. Bei nicht endgültigen Ergebnissen wird der Proband von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

   Das Vorliegen einer Leberzirrhose ist definiert als einer der folgenden Punkte:

   • Leberbiopsie innerhalb von 2 Jahren nach dem Screening, die eine Zirrhose zeigt
   • Fibroscan mit einem Ergebnis von ≥ 12,5 kPa innerhalb von 6 Monaten nach Baseline/Tag1
6. Body-Mass-Index (BMI) ≥ 18 kg/m2.
7. Screening-EKG ohne klinisch signifikante Auffälligkeiten.

8. Die Probanden müssen beim Screening folgende Laborparameter aufweisen:

   • ALT ≤ 10 x die Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • AST ≤ 10 x ULN
   • Hämoglobin ≥ 12 g/dl bei Männern, ≥ 11 g/dl bei Frauen
   • Blutplättchen > 50.000 Zellen/mm3
   • INR ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient hat eine bekannte Hämophilie oder ist stabil auf einer Antikoagulanzien-Therapie, die sich auf den INR auswirkt
   • Albumin ≥ 3 g/dl
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 ULN
   • Kreatinin-Clearance (CLcr) ≥ 60 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung
9. Der Proband wurde innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening-Besuch nicht mit einem Prüfpräparat oder -gerät behandelt.

10. Ein weiblicher Proband ist zur Teilnahme an der Studie berechtigt, wenn bestätigt wird, dass er:

    a Nicht schwanger oder stillend b Nicht gebärfähig (d. h. Frauen, bei denen eine Hysterektomie durchgeführt wurde, bei denen beide Eierstöcke entfernt wurden oder bei denen ein medizinisch dokumentiertes Eierstockversagen vorliegt, oder bei denen es sich um postmenopausale Frauen > 50 Jahre handelt, bei denen die zuvor aufgetretene Menstruation [für 12 Monate] aufgehört hat ) oder c Im gebärfähigen Alter (d. h. Frauen, bei denen keine Hysterektomie durchgeführt wurde, bei denen keine beiden Eierstöcke entfernt wurden oder bei denen kein medizinisch dokumentiertes Eierstockversagen vorliegt). Frauen ≤ 50 Jahre mit Amenorrhoe gelten als gebärfähig. Bei diesen Frauen muss beim Screening ein negativer Serum-Schwangerschaftstest und beim Baseline-/Tag-1-Besuch vor der Randomisierung ein negativer Urin-Schwangerschaftstest vorliegen. Sie müssen außerdem 3 Wochen vor Studienbeginn/Tag 1 bis 30 Tage nach der letzten Behandlungsdosis oder 3 Monate nach der letzten Ribavirin-Dosis einer der folgenden Vereinbarungen zustimmen:

    • Vollständiger Verzicht auf Geschlechtsverkehr. Eine periodische Abstinenz vom Geschlechtsverkehr (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden) ist nicht zulässig.

    Oder

    • Konsequente und korrekte Anwendung einer der unten aufgeführten Verhütungsmethoden zusätzlich zu einem männlichen Partner, der vom Screening-Datum bis 3 Monate nach der letzten Ribavirin-Dosis korrekt ein Kondom verwendet. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen während der Studie nicht auf hormonhaltige Verhütungsmittel als Verhütungsmittel zurückgreifen. Weibliche Probanden, die vor dem Screening ein hormonhaltiges Verhütungsmittel anwenden, können ihre Verhütungskur zusätzlich zu den in der Studie festgelegten Methoden zur Empfängnisverhütung fortsetzen.
    • Intrauterinpessar (IUP) mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr
    • Weibliche Barrieremethode: Gebärmutterhalskappe oder Zwerchfell mit Spermizidmittel
    • Tubensterilisation
    • Vasektomie beim männlichen Partner

11. Alle männlichen Studienteilnehmer müssen zustimmen, konsequent und korrekt ein Kondom zu verwenden, während ihre Partnerin zustimmt, ab dem Screening-Datum bis 7 Uhr entweder eine der oben aufgeführten nicht-hormonellen Verhütungsmethoden oder ein unten aufgeführtes hormonhaltiges Verhütungsmittel anzuwenden Monate nach der letzten Ribavirin-Dosis:

    • Implantate von Levonorgestrel

    • Injizierbares Progesteron
    • Orale Kontrazeptiva (entweder kombiniert oder nur Progesteron)
    • Empfängnisverhütender Vaginalring
    • Transdermales Verhütungspflaster
12. Männliche Probanden müssen zustimmen, für mindestens 6 Monate nach der letzten Ribavirin-Dosis auf eine Samenspende zu verzichten.
13. Das Subjekt muss sich nach Einschätzung des Prüfarztes im Allgemeinen in einem guten Gesundheitszustand befinden.
14. Der Proband muss in der Lage sein, die Dosierungsanweisungen für die Verabreichung des Studienmedikaments einzuhalten und den Bewertungsplan der Studie abzuschließen.

Einschlusskriterien für Teil-B-Probanden müssen die folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um für die Teilnahme an dieser Studie in Frage zu kommen.

1. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
2. Männlich oder weiblich, Alter ≥ 18 Jahre.
3. HCV-Genotyp 4 beim Screening, bestimmt durch das Zentrallabor. Bei nicht endgültigen Ergebnissen wird der Proband von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Gegebenenfalls sind historische Ergebnisse einer früheren Teilnahme an dieser Studie akzeptabel.
4. Nur Kohorte 1: HCV-RNA ≥ 104 IU/ml beim Screening.
5. Chronische HCV-Infektion (≥ 6 Monate), dokumentiert durch Anamnese.
6. HCV-behandlungsnaiv, definiert als keine vorherige Exposition gegenüber IFN, Ribavirin oder einem anderen zugelassenen oder experimentellen HCV-spezifischen direkt wirkenden antiviralen Mittel

7. BMI ≥ 18 kg/m2

   Das Fehlen einer Zirrhose ist definiert als einer der folgenden Punkte:

   a Leberbiopsie innerhalb von 2 Jahren nach dem Screening, die das Fehlen einer Zirrhose zeigt. b Fibroscan mit einem Ergebnis von ≤ 12,5 kPa innerhalb von 6 Monaten nach Baseline/Tag1. Bei Fehlen einer definitiven Diagnose des Vorliegens oder Nichtvorhandenseins einer Zirrhose gemäß den oben genannten Kriterien eine Leberbiopsie erforderlich. Die Ergebnisse der Leberbiopsie ersetzen die mit Fibroscan oder FibroTest erzielten Ergebnisse.

8. Screening-EKG ohne klinisch signifikante Auffälligkeiten.

9. Die Probanden müssen beim Screening folgende Laborparameter aufweisen:

   - ALT ≤ 10 x die Obergrenze des Normalwerts (ULN)

   - AST ≤ 10 x ULN

   - Hämoglobin ≥ 12 g/dl für Männer, ≥ 11 g/dl für weibliche Probanden

   - Blutplättchen > 50.000 Zellen/mm3

   - INR ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient hat eine bekannte Hämophilie oder ist stabil auf einem Antikoagulans-Regime, das die INR beeinflusst

   • Albumin ≥ 3 g/dl
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Kreatinin-Clearance (CLcr) ≥ 60 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung. Probanden, die zuvor in dieser Studie behandelt wurden und derzeit nicht alle oben genannten Anforderungen erfüllen, können auf Antrag in Teil B Kohorte 2 aufgenommen werden des Prüfarztes und mit Zustimmung des medizinischen Monitors oder Studienleiters.
10. Der Proband wurde innerhalb von 28 Tagen nach dem Baseline-/Tag-1-Besuch nicht mit einem Prüfpräparat oder -gerät behandelt.

11. Ein weiblicher Proband ist zur Teilnahme an der Studie berechtigt, wenn bestätigt wird, dass er:

    d Nicht schwanger oder stillend e Nicht gebärfähig (d. h. Frauen, die eine Hysterektomie hatten, bei denen beide Eierstöcke entfernt wurden oder bei denen ein medizinisch dokumentiertes Eierstockversagen vorliegt oder die postmenopausale Frauen > 50 Jahre alt sind und deren zuvor aufgetretene Menstruation [für 12 Monate] aufgehört hat ) oder f Im gebärfähigen Alter (d. h. Frauen, bei denen keine Hysterektomie durchgeführt wurde, bei denen keine beiden Eierstöcke entfernt wurden oder bei denen kein medizinisch dokumentiertes Eierstockversagen vorliegt). Frauen ≤ 50 Jahre mit Amenorrhoe gelten als gebärfähig. Bei diesen Frauen muss beim Screening ein negativer Serum-Schwangerschaftstest und beim Baseline-/Tag-1-Besuch vor der Randomisierung ein negativer Urin-Schwangerschaftstest vorliegen. Sie müssen außerdem 3 Wochen vor Studienbeginn/Tag 1 bis 30 Tage nach der letzten Behandlungsdosis oder 3 Monate nach der letzten Ribavirin-Dosis einer der folgenden Vereinbarungen zustimmen:

    • Vollständiger Verzicht auf Geschlechtsverkehr. Eine periodische Abstinenz vom Geschlechtsverkehr (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden) ist nicht zulässig.

    Oder

    • Konsequente und korrekte Anwendung einer der unten aufgeführten Verhütungsmethoden zusätzlich zu einem männlichen Partner, der ab dem Screening-Datum bis 3 Monate nach der letzten Ribavirin-Dosis korrekt ein Kondom verwendet. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen während der Studie nicht auf hormonhaltige Verhütungsmittel als Verhütungsmittel zurückgreifen. Weibliche Probanden, die vor dem Screening ein hormonhaltiges Verhütungsmittel anwenden, können ihre Verhütungskur zusätzlich zu den in der Studie festgelegten Methoden zur Empfängnisverhütung fortsetzen.

    • Intrauterinpessar (IUP) mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr

    • Weibliche Barrieremethode: Gebärmutterhalskappe oder Zwerchfell mit Spermizid

    • Tubensterilisation

    • Vasektomie beim männlichen Partner

12. Alle männlichen Studienteilnehmer müssen zustimmen, konsequent und korrekt ein Kondom zu verwenden, während ihre Partnerin zustimmt, ab dem Screening-Datum bis 7 Uhr entweder eine der oben aufgeführten nicht-hormonellen Verhütungsmethoden oder ein unten aufgeführtes hormonhaltiges Verhütungsmittel anzuwenden Monate nach der letzten Ribavirin-Dosis:

    • Implantate von Levonorgestrel
    • Injizierbares Progesteron
    • Orale Kontrazeptiva (entweder kombiniert oder nur Progesteron)
    • Empfängnisverhütender Vaginalring
    • Transdermales Verhütungspflaster
13. Männliche Probanden müssen zustimmen, für mindestens 6 Monate nach der letzten Ribavirin-Dosis auf eine Samenspende zu verzichten.
14. Das Subjekt muss sich nach Einschätzung des Prüfarztes im Allgemeinen in einem guten Gesundheitszustand befinden.
15. Der Proband muss in der Lage sein, die Dosierungsanweisungen für die Verabreichung des Studienmedikaments einzuhalten und den Bewertungsplan der Studie abzuschließen.

Ausschlusskriterien:

1.2.1. Ausschlusskriterien für Teil A Probanden, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, dürfen nicht in diese Studie aufgenommen werden.

1. Vorherige Exposition gegenüber IFN, Ribavirin oder anderen zugelassenen oder experimentellen direkt wirkenden antiviralen Mitteln, die auf das HCV abzielen.
2. Aktuelle oder frühere Vorgeschichte einer der folgenden Erkrankungen:

a Klinische Leberdekompensation (z. B. Aszites, Enzephalopathie oder Varizenblutung) b Klinisch signifikante Krankheit (außer HCV) oder jede andere schwerwiegende medizinische Störung, die die Behandlung, Beurteilung oder Einhaltung des Protokolls durch den Patienten beeinträchtigen könnte, oder aktuelle Bewertung für a potenziell klinisch bedeutsame Krankheit (außer HCV) c Magen-Darm-Störung oder postoperativer Zustand, der die Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte d Organtransplantation e schwere Lungenerkrankung, schwere Herzerkrankung oder Porphyrie f psychiatrischer Krankenhausaufenthalt, Selbstmordversuch und/oder eine Zeit der Behinderung aufgrund ihrer psychiatrischen Erkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre. Personen mit einer psychiatrischen Erkrankung (ohne die zuvor genannten Erkrankungen), die mit einem stabilen Behandlungsschema für mindestens 6 Monate vor Baseline/Tag 1 oder danach gut kontrolliert werden kann Personen, die in den letzten 12 Monaten keine Medikamente benötigt haben, können eingeschrieben werden.

g Jegliche bösartige Erkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre vor dem Screening, mit Ausnahme spezifischer Krebsarten, die durch chirurgische Resektion geheilt werden können (Basalzell-Hautkrebs usw.) oder aktueller Untersuchung auf mögliche bösartige Erkrankungen. h Schwierigkeiten bei der Blutentnahme und/oder schlechter venöser Zugang zum Zwecke der Aderlass i 4. Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).

5. Kontraindikation für die Ribavirin-Therapie, z. B. klinisch bedeutsame Hämoglobinopathie in der Vorgeschichte (Sichelzellenanämie, Thalassämie).

6. Vorgeschichte einer bösartigen Erkrankung, die innerhalb von 5 Jahren diagnostiziert oder behandelt wurde (kürzlich durchgeführte lokalisierte Behandlung von Plattenepithelkarzinomen oder nicht-invasivem Basalzell-Hautkrebs ist zulässig; Zervixkarzinom in situ ist zulässig, wenn es vor dem Screening entsprechend behandelt wird); Probanden, die auf Malignität untersucht werden, sind nicht teilnahmeberechtigt.

7. Chronische Anwendung systemisch verabreichter Immunsuppressiva (z. B. Prednisonäquivalent > 10 mg/Tag).

8. Klinisch relevanter Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening. Bei einem positiven Drogenscreening werden Probanden ausgeschlossen, es sei denn, dies kann durch ein verschriebenes Medikament erklärt werden; Die Diagnose und die Verschreibung sollten vom Prüfarzt genehmigt werden.

9. Geschichte der Transplantation solider Organe. 10. Aktuelle oder frühere klinische Leberdekompensation (z. B. Aszites, Varizenblutung, hepatische Enzephalopathie, hepatorenales Syndrom und hepatopulmonales Syndrom).

11. Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Krankheit oder einer anderen schwerwiegenden medizinischen Störung, die die Behandlung, Beurteilung oder Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen kann.

12. Vorgeschichte einer Magen-Darm-Störung (oder eines postoperativen Zustands), die die Aufnahme des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte.

13. Vorgeschichte einer schweren Lungenerkrankung, einer schweren Herzerkrankung oder Porphyrie.

14. Übermäßiger Alkoholkonsum, definiert als 3 Gläser/Tag (1 Glas entspricht 284 ml Bier, 125 ml Wein oder 25 ml destilliertem Alkohol) für Frauen und 4 Gläser/Tag für Männer.

16. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ribavirin, das Prüfpräparat der Studie, die Metaboliten oder Formulierungshilfsstoffe.

1.2.2. Ausschlusskriterien für Teil B Probanden, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, dürfen nicht in diese Studie aufgenommen werden.

1. Vorherige Exposition gegenüber IFN, Ribavirin oder anderen zugelassenen oder experimentellen direkt wirkenden antiviralen Mitteln, die auf das HCV abzielen.

2. Aktuelle oder frühere Vorgeschichte einer der folgenden Erkrankungen:

   a Klinisch hepatische Dekompensation (z. B. Aszites, Enzephalopathie oder Varizenblutung) b Klinisch signifikante Krankheit (außer HCV) oder jede andere schwere medizinische Störung, die die Behandlung, Beurteilung oder Einhaltung des Protokolls durch den Patienten beeinträchtigen könnte, oder aktuelle Bewertung für a potenziell klinisch bedeutsame Krankheit (außer HCV) c Magen-Darm-Störung oder postoperativer Zustand, der die Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte d Organtransplantation e schwere Lungenerkrankung, schwere Herzerkrankung oder Porphyrie f psychiatrischer Krankenhausaufenthalt, Selbstmordversuch und/oder eine Zeit der Behinderung aufgrund ihrer psychiatrischen Erkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre. Personen mit einer psychiatrischen Erkrankung (ohne die zuvor genannten Erkrankungen), die mit einem stabilen Behandlungsschema für mindestens 6 Monate vor Baseline/Tag 1 oder danach gut kontrolliert werden kann Personen, die in den letzten 12 Monaten keine Medikamente benötigt haben, können eingeschrieben werden.

   i Signifikante Arzneimittelallergie (z. B. Anaphylaxie oder Hepatotoxizität)

3. Chronische Lebererkrankung ohne HCV-Ätiologie (z. B. Hämochromatose, Morbus Wilson, α1-Antitrypsin-Mangel, Cholangitis)
4. Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem humanen Immundefizienzvirus (HIV)
5. Verwendung verbotener Begleitmedikamente
6. Kontraindikation für die Ribavirin-Therapie, einschließlich einer signifikanten Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Hämoglobinopathie (z. B. Sichelzellenanämie, Thalassämie)
7. Nach Einschätzung des Prüfers ist jeder klinisch relevante Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening, der die Behandlung des Probanden beeinträchtigen könnte, sowie die Beurteilung der Einhaltung des Protokolls zulässig
8. Schwangere oder stillende Frauen oder Männer mit schwangerer Partnerin
9. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Sofosbuvir oder die sonstigen Bestandteile der Formulierung