Een studie ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van de gecombineerde enkelvoudige dosis Dactavira Plus of Dactavira bij Egyptische volwassenen met chronische HCV-genotype 4-infectie

Inclusiecriteria voor deel A Proefpersonen moeten voldoen aan de volgende inclusiecriteria om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek.

1. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
2. Man of vrouw, leeftijd ≥ 18 jaar.
3. HCV RNA ≥ 104 IE/ml bij screening.

4. Bevestigde chronische HCV-infectie zoals gedocumenteerd door:

   A. Een positieve anti-HCV-antilichaamtest of positieve HCV-RNA- of positieve HCV-genotyperingstest ten minste 6 maanden voorafgaand aan het baselinebezoek/dag 1-bezoek.

5. HCV genotype 4 bij screening zoals vastgesteld door het Centraal Laboratorium. Alle niet-definitieve resultaten zullen de proefpersoon uitsluiten van deelname aan het onderzoek.

   a Aanwezigheid van cirrose wordt gedefinieerd als een van de volgende:

   • Leverbiopsie binnen 2 jaar na screening waaruit cirrose blijkt
   • Fibroscan met resultaat ≥ 12,5 kPa binnen 6 maanden Baseline/Dag1
6. Lichaamsmassa-index (BMI) ≥ 18 kg/m2.
7. Screening ECG zonder klinisch significante afwijkingen.

8. Proefpersonen moeten bij de screening de volgende laboratoriumparameters hebben:

   • ALAT ≤ 10 x de bovengrens van normaal (ULN)
   • ASAT ≤ 10 x ULN
   • Hemoglobine ≥ 12 g/dl voor mannen, ≥ 11 g/dl voor vrouwen
   • Bloedplaatjes > 50.000 cellen/mm3
   • INR ≤ 1,5 x ULN tenzij patiënt hemofilie heeft gekend of stabiel is op een antistollingsregime dat de INR beïnvloedt
   • Albumine ≥ 3 g/dL
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 ULN
   • Creatinineklaring (CLcr) ≥ 60 ml/min, zoals berekend met de Cockcroft-Gault-vergelijking
9. De proefpersoon is binnen 30 dagen na het screeningsbezoek niet behandeld met een geneesmiddel of hulpmiddel voor onderzoek.

10. Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als wordt bevestigd dat zij:

    a Niet zwanger of borstvoeding gevend b Niet vruchtbaar (d.w.z. vrouwen die een hysterectomie hebben ondergaan, beide eierstokken zijn verwijderd of medisch gedocumenteerde eierstokinsufficiëntie hebben, of postmenopauzale vrouwen zijn ouder dan 50 jaar met uitblijven [gedurende 12 maanden] van eerder optredende menstruatie ), of c in de vruchtbare leeftijd (dwz vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan, beide eierstokken zijn verwijderd of geen medisch gedocumenteerde ovariale insufficiëntie hebben). Vrouwen ≤ 50 jaar met amenorroe worden beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden. Deze vrouwen moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de screening en een negatieve urinezwangerschapstest bij het baseline/dag 1-bezoek voorafgaand aan randomisatie. Ze moeten ook akkoord gaan met een van de volgende zaken vanaf 3 weken vóór baseline/dag 1 tot 30 dagen na de laatste dosis van de behandeling of 3 maanden na de laatste dosis Ribavirine:

    • Volledige onthouding van geslachtsgemeenschap. Periodieke onthouding van geslachtsgemeenschap (bijv. Kalender, ovulatie, symptothermische, post-ovulatiemethodes) is niet toegestaan.

    Of

    • Consistent en correct gebruik van 1 van de volgende anticonceptiemethoden die hieronder worden vermeld naast een mannelijke partner die correct een condoom gebruikt vanaf de datum van screening tot 3 maanden na de laatste dosis Ribavirine. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen tijdens het onderzoek niet vertrouwen op hormoonbevattende anticonceptiva als vorm van anticonceptie. Vrouwelijke proefpersonen die voorafgaand aan de screening een hormoonbevattend anticonceptiemiddel gebruikten, mogen hun anticonceptieregime voortzetten naast de in de studie gespecificeerde anticonceptiemethoden.
    • Intra-uterien apparaat (IUD) met een faalpercentage van < 1% per jaar
    • Vrouwelijke barrièremethode: pessarium of diafragma met zaaddodend middel
    • Sterilisatie van de eileiders
    • Vasectomie bij mannelijke partner

11. Alle mannelijke deelnemers aan de studie moeten ermee instemmen om consequent en correct een condoom te gebruiken, terwijl hun vrouwelijke partner ermee instemt om ofwel 1 van de hierboven vermelde niet-hormonale anticonceptiemethoden of een hieronder vermeld hormoonbevattend anticonceptiemiddel te gebruiken, vanaf de datum van screening tot 7 maanden na hun laatste dosis Ribavirin:

    • Implantaten van levonorgestrel

    • Injecteerbaar progesteron
    • Orale anticonceptiva (gecombineerd of alleen progesteron)
    • Anticonceptie vaginale ring
    • Transdermale anticonceptiepleister
12. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen af ​​te zien van spermadonatie gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis Ribavirine.
13. De proefpersoon moet over het algemeen in goede gezondheid verkeren, zoals bepaald door de onderzoeker.
14. De proefpersoon moet in staat zijn om te voldoen aan de doseringsinstructies voor toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en in staat zijn om het onderzoeksschema van beoordelingen te voltooien.

Inclusiecriteria voor deel B Proefpersonen moeten aan de volgende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek.

1. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
2. Man of vrouw, leeftijd ≥ 18 jaar.
3. HCV genotype 4 bij screening zoals vastgesteld door het Centraal Laboratorium. Alle niet-definitieve resultaten zullen de proefpersoon uitsluiten van deelname aan het onderzoek. Historisch resultaat van eerdere deelname aan dit onderzoek is acceptabel, indien van toepassing.
4. Alleen cohort 1: HCV-RNA ≥ 104 IE/ml bij screening.
5. Chronische HCV-infectie (≥ 6 maanden) gedocumenteerd door medische geschiedenis.
6. HCV-behandelingsnaïef, gedefinieerd als geen eerdere blootstelling aan IFN, Ribavirine of een ander goedgekeurd of experimenteel HCV-specifiek direct werkend antiviraal middel

7. BMI ≥ 18 kg/m2

   Afwezigheid van cirrose wordt gedefinieerd als een van de volgende:

   a Leverbiopsie binnen 2 jaar na screening waaruit blijkt dat er geen cirrose is b Fibroscan met een resultaat van ≤ 12,5 kPa binnen 6 maanden na baseline/dag1 Bij gebrek aan een definitieve diagnose van de aan- of afwezigheid van cirrose volgens de bovenstaande criteria, een leverbiopsie Is benodigd. Resultaten van leverbiopten vervangen de resultaten verkregen door Fibroscan of FibroTest.

8. Screening ECG zonder klinisch significante afwijkingen.

9. Proefpersonen moeten bij de screening de volgende laboratoriumparameters hebben:

   - ALAT ≤ 10 x de bovengrens van normaal (ULN)

   - ASAT ≤ 10 x ULN

   - Hemoglobine ≥ 12 g/dl voor mannen, ≥ 11 g/dl voor vrouwen

   - Bloedplaatjes > 50.000 cellen/mm3

   - INR ≤ 1,5 x ULN tenzij patiënt hemofilie heeft gekend of stabiel is op een antistollingsregime dat de INR beïnvloedt

   • Albumine ≥ 3 g/dL
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN
   • Creatinineklaring (CLcr) ≥ 60 ml/min, zoals berekend met de Cockcroft-Gault-vergelijking Proefpersonen die eerder in dit onderzoek zijn behandeld en die momenteel niet aan alle bovenstaande vereisten voldoen, kunnen worden opgenomen in Deel B Cohort 2 op verzoek van de onderzoeker en met de goedkeuring van de medische monitor of onderzoeksdirecteur.
10. Proefpersoon is binnen 28 dagen na het basislijnbezoek/dag 1-bezoek niet behandeld met een onderzoeksgeneesmiddel of apparaat.

11. Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als wordt bevestigd dat zij:

    d Niet zwanger of borstvoeding gevend e Niet vruchtbaar (d.w.z. vrouwen die een hysterectomie hebben ondergaan, beide eierstokken zijn verwijderd of medisch gedocumenteerde eierstokinsufficiëntie hebben, of postmenopauzale vrouwen > 50 jaar zijn met stopzetting [gedurende 12 maanden] van eerder optredende menstruatie ), of f In de vruchtbare leeftijd (dwz vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan, beide eierstokken zijn verwijderd of geen medisch gedocumenteerde ovariale insufficiëntie hebben). Vrouwen ≤ 50 jaar met amenorroe worden beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden. Deze vrouwen moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de screening en een negatieve urinezwangerschapstest bij het baseline/dag 1-bezoek voorafgaand aan randomisatie. Ze moeten ook akkoord gaan met een van de volgende zaken vanaf 3 weken vóór baseline/dag 1 tot 30 dagen na de laatste dosis van de behandeling of 3 maanden na de laatste dosis Ribavirine:

    • Volledige onthouding van geslachtsgemeenschap. Periodieke onthouding van geslachtsgemeenschap (bijv. Kalender, ovulatie, symptothermische, post-ovulatiemethodes) is niet toegestaan.

    Of

    • Consistent en correct gebruik van 1 van de volgende anticonceptiemethoden die hieronder worden vermeld naast een mannelijke partner die correct een condoom gebruikt vanaf de datum van screening tot 3 maanden na de laatste dosis Ribavirine. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen tijdens het onderzoek niet vertrouwen op hormoonbevattende anticonceptiva als vorm van anticonceptie. Vrouwelijke proefpersonen die voorafgaand aan de screening een hormoonbevattend anticonceptiemiddel gebruikten, mogen hun anticonceptieregime voortzetten naast de in de studie gespecificeerde anticonceptiemethoden.

    • Spiraaltje (IUD) met een faalpercentage van < 1% per jaar

    • Vrouwelijke barrièremethode: pessarium of pessarium met zaaddodend middel

    • Sterilisatie van de eileiders

    • Vasectomie bij mannelijke partner

12. Alle mannelijke deelnemers aan de studie moeten ermee instemmen om consequent en correct een condoom te gebruiken, terwijl hun vrouwelijke partner ermee instemt om ofwel 1 van de hierboven vermelde niet-hormonale anticonceptiemethoden of een hieronder vermeld hormoonbevattend anticonceptiemiddel te gebruiken, vanaf de datum van screening tot 7 maanden na hun laatste dosis Ribavirin:

    • Implantaten van levonorgestrel
    • Injecteerbaar progesteron
    • Orale anticonceptiva (gecombineerd of alleen progesteron)
    • Anticonceptie vaginale ring
    • Transdermale anticonceptiepleister
13. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen af ​​te zien van spermadonatie gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis Ribavirine.
14. De proefpersoon moet over het algemeen in goede gezondheid verkeren, zoals bepaald door de onderzoeker.
15. De proefpersoon moet in staat zijn om te voldoen aan de doseringsinstructies voor toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en in staat zijn om het onderzoeksschema van beoordelingen te voltooien.

Uitsluitingscriteria:

1.2.1. Uitsluitingscriteria voor deel A Proefpersonen die voldoen aan een van de volgende uitsluitingscriteria mogen niet worden opgenomen in dit onderzoek.

1. Eerdere blootstelling aan IFN, Ribavirine of een ander goedgekeurd of experimenteel direct werkend antiviraal middel gericht op het HCV.
2. Huidige of eerdere geschiedenis van een van de volgende:

a Klinische decompensatie van de lever (d.w.z. ascites, encefalopathie of varicesbloeding) b Klinisch significante ziekte (anders dan HCV) of enige andere ernstige medische aandoening die de behandeling, beoordeling of naleving van het protocol of de huidige evaluatie van een patiënt kan verstoren mogelijk klinisch significante ziekte (anders dan HCV) c Maagdarmstelselaandoening of postoperatieve aandoening die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel zou kunnen verstoren d Vaste-orgaantransplantatie e Significante longziekte, significante hartziekte of porfyrie f Psychiatrische ziekenhuisopname, zelfmoordpoging en/of een periode van invaliditeit als gevolg van hun psychiatrische aandoening in de afgelopen 5 jaar Proefpersonen met een psychiatrische aandoening (zonder de eerder genoemde aandoeningen) die goed onder controle zijn met een stabiel behandelingsregime gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan Baseline/Dag 1 of die in de afgelopen 12 maanden geen medicatie nodig heeft gehad, kan worden ingeschreven.

g Elke maligniteit binnen de 5 jaar voorafgaand aan de screening, met uitzondering van specifieke kankers die worden genezen door chirurgische resectie (basaalcel huidkanker, enz.), of huidige evaluatie voor mogelijke maligniteit h Moeite met bloedafname en/of slechte veneuze toegang ten behoeve van aderlaten i 4. Infectie met hepatitis B-virus (HBV) of humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

5. Contra-indicatie voor therapie met ribavirine, bijvoorbeeld een voorgeschiedenis van klinisch significante hemoglobinopathie (sikkelcelanemie, thalassemie).

6. Voorgeschiedenis van maligniteit gediagnosticeerd of behandeld binnen 5 jaar (recente gelokaliseerde behandeling van plaveiselcelcarcinoom of niet-invasieve basaalcelkanker is toegestaan; cervicaal carcinoom in situ is toegestaan, mits adequaat behandeld voorafgaand aan screening); proefpersonen die worden beoordeeld op maligniteit komen niet in aanmerking.

7. Chronisch gebruik van systemisch toegediende immunosuppressiva (bijv. prednison-equivalent > 10 mg/dag).

8. Klinisch relevant drugs- of alcoholmisbruik binnen 12 maanden na screening. Een positief medicijnonderzoek zal proefpersonen uitsluiten, tenzij dit kan worden verklaard door een voorgeschreven medicijn; de diagnose en het voorschrift moeten worden goedgekeurd door de onderzoeker.

9. Geschiedenis van solide orgaantransplantatie. 10. Huidige of eerdere geschiedenis van klinische leverdecompensatie (bijv. Ascites, varicesbloeding, hepatische encefalopathie, hepatorenaal syndroom en hepatopulmonaal syndroom).

11. Geschiedenis van klinisch significante ziekte of enige andere ernstige medische aandoening die de behandeling, beoordeling of naleving van het protocol door de proefpersoon kan verstoren.

12. Geschiedenis van een gastro-intestinale aandoening (of postoperatieve aandoening) die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel zou kunnen verstoren.

13. Geschiedenis van significante longziekte, significante hartziekte of porfyrie.

14. Overmatige inname van alcohol, gedefinieerd als 3 glazen/dag (1 glas komt overeen met 284 ml bier, 125 ml wijn of 25 ml gedistilleerde drank) voor vrouwen en 4 glazen/dag voor mannen.

16. Bekende overgevoeligheid voor Ribavirine, het onderzoeksgeneesmiddel, de metabolieten of de hulpstoffen van de formulering.

1.2.2. Uitsluitingscriteria voor deel B Proefpersonen die voldoen aan een van de volgende uitsluitingscriteria mogen niet worden opgenomen in dit onderzoek.

1. Eerdere blootstelling aan IFN, Ribavirine of een ander goedgekeurd of experimenteel direct werkend antiviraal middel gericht op het HCV.

2. Huidige of eerdere geschiedenis van een van de volgende:

   a Klinisch leverdecompensatie (d.w.z. ascites, encefalopathie of varicesbloeding) b Klinisch significante ziekte (anders dan HCV) of enige andere ernstige medische aandoening die de behandeling, beoordeling of naleving van het protocol of de huidige evaluatie van een patiënt kan verstoren mogelijk klinisch significante ziekte (anders dan HCV) c Maagdarmstelselaandoening of postoperatieve aandoening die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel zou kunnen verstoren d Vaste-orgaantransplantatie e Significante longziekte, significante hartziekte of porfyrie f Psychiatrische ziekenhuisopname, zelfmoordpoging en/of een periode van invaliditeit als gevolg van hun psychiatrische aandoening in de afgelopen 5 jaar Proefpersonen met een psychiatrische aandoening (zonder de eerder genoemde aandoeningen) die goed onder controle zijn met een stabiel behandelingsregime gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan Baseline/Dag 1 of die in de afgelopen 12 maanden geen medicatie nodig heeft gehad, kan worden ingeschreven.

   i Aanzienlijke medicijnallergie (zoals anafylaxie of hepatotoxiciteit)

3. Chronische leverziekte van een niet-HCV-etiologie (bijv. hemochromatose, de ziekte van Wilson, α1-antitrypsinedeficiëntie, cholangitis)
4. Infectie met hepatitis B-virus (HBV) of humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
5. Gebruik van verboden gelijktijdige medicatie
6. Contra-indicatie voor therapie met Ribavirine, waaronder een significante voorgeschiedenis van klinisch significante hemoglobinopathie (bijv. Sikkelcelanemie, thalassemie)
7. Naar het oordeel van de onderzoeker, elk klinisch relevant drugs- of alcoholmisbruik binnen 12 maanden na screening dat de behandeling van de proefpersoon kan verstoren, beoordeling van naleving van het protocol
8. Zwangere of zogende vrouwen of mannen met zwangere vrouwelijke partner
9. Bekende overgevoeligheid voor Sofosbuvir of hulpstoffen van de formulering