En studie for å evaluere sikkerheten og effekten av den kombinerte enkeltdosen Dactavira Plus eller Dactavira hos egyptiske voksne med kronisk genotype 4 HCV-infeksjon

Inklusjonskriterier for del A-emner må oppfylle følgende inklusjonskriterier for å være kvalifisert for deltakelse i denne studien.

1. Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke.
2. Mann eller kvinne, alder ≥ 18 år.
3. HCV RNA ≥ 104 IE/ml ved screening.

4. Bekreftet kronisk HCV-infeksjon som dokumentert av enten:

   en. En positiv anti-HCV-antistofftest eller positiv HCV-RNA eller positiv HCV-genotypetest minst 6 måneder før baseline/dag 1-besøket.

5. HCV genotype 4 ved screening som bestemt av Sentrallaboratoriet. Eventuelle ikke-definitive resultater vil ekskludere forsøkspersonen fra studiedeltakelse.

   Tilstedeværelse av skrumplever er definert som ett av følgende:

   • Leverbiopsi innen 2 år etter screening som viser skrumplever
   • Fibroskanning med et resultat på ≥ 12,5 kPa innen 6 måneder etter baseline/dag 1
6. Kroppsmasseindeks (BMI) ≥ 18 kg/m2.
7. Screening av EKG uten klinisk signifikante abnormiteter.

8. Forsøkspersonene må ha følgende laboratorieparametre ved screening:

   • ALT ≤ 10 x øvre normalgrense (ULN)
   • AST ≤ 10 x ULN
   • Hemoglobin ≥ 12 g/dL for menn, ≥ 11 g/dL for kvinnelige forsøkspersoner
   • Blodplater > 50 000 celler/mm3
   • INR ≤ 1,5 x ULN med mindre personen har kjent hemofili eller er stabil på et antikoagulantregime som påvirker INR
   • Albumin ≥ 3 g/dL
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 ULN
   • Kreatininclearance (CLcr) ≥ 60 mL/min, som beregnet av Cockcroft-Gault-ligningen
9. Forsøkspersonen har ikke blitt behandlet med noen undersøkelsesmedisin eller utstyr innen 30 dager etter screeningbesøket.

10. En kvinnelig forsøksperson er kvalifisert til å delta i studien hvis det er bekreftet at hun er:

    a Ikke gravid eller ammende b Ikke-fertil (dvs. kvinner som har hatt en hysterektomi, begge eggstokkene fjernet eller medisinsk dokumentert ovariesvikt, eller er postmenopausale kvinner > 50 år med opphør [i 12 måneder] med tidligere menstruasjon ), eller c Av fertilitet (dvs. kvinner som ikke har hatt hysterektomi, begge eggstokkene fjernet eller ingen medisinsk dokumentert eggstokksvikt). Kvinner ≤ 50 år med amenoré vil anses å være i fertil alder. Disse kvinnene må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ uringraviditetstest på baseline/dag 1-besøket før randomisering. De må også godta ett av følgende fra 3 uker før baseline/dag 1 til 30 dager etter siste dose av behandlingen eller 3 måneder etter siste dose av Ribavirin:

    • Fullstendig avholdenhet fra samleie. Periodisk avholdenhet fra samleie (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) er ikke tillatt.

    Eller

    • Konsekvent og korrekt bruk av 1 av følgende prevensjonsmetoder listet opp nedenfor i tillegg til en mannlig partner som bruker kondom på riktig måte fra screeningsdatoen til 3 måneder etter siste dose Ribavirin. Kvinner i fertil alder må ikke stole på hormonholdige prevensjonsmidler som en form for prevensjon under studien. Kvinnelige forsøkspersoner som bruker et hormonholdig prevensjonsmiddel før screening, kan fortsette sitt prevensjonsregime i tillegg til studiens spesifiserte prevensjonsmetoder.
    • Intrauterin enhet (IUD) med en feilrate på < 1 % per år
    • Kvinnebarrieremetode: cervikal hette eller membran med sæddrepende middel
    • Tubalsterilisering
    • Vasektomi hos mannlig partner

11. Alle mannlige studiedeltakere må godta konsekvent og korrekt bruk av kondom, mens deres kvinnelige partner godtar å bruke enten 1 av de ikke-hormonelle prevensjonsmetodene som er oppført ovenfor eller et hormonholdig prevensjonsmiddel som er oppført nedenfor, fra screeningsdatoen til 7. måneder etter deres siste dose av Ribavirin:

    • Implantater av levonorgestrel

    • Injiserbart progesteron
    • Orale prevensjonsmidler (enten kombinert eller kun progesteron)
    • Prevensjonsvaginal ring
    • Transdermalt prevensjonsplaster
12. Mannlige forsøkspersoner må godta å avstå fra sæddonasjon i minst 6 måneder etter siste dose av Ribavirin.
13. Forsøkspersonen må ha generelt god helse som bestemt av etterforskeren.
14. Forsøkspersonen må være i stand til å overholde doseringsinstruksjonene for administrering av studiemedikamenter og være i stand til å fullføre studieplanen for vurderinger.

Inklusjonskriterier for del B-emner må oppfylle følgende inklusjonskriterier for å være kvalifisert for deltakelse i denne studien.

1. Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke.
2. Mann eller kvinne, alder ≥ 18 år.
3. HCV genotype 4 ved screening som bestemt av Sentrallaboratoriet. Eventuelle ikke-definitive resultater vil ekskludere forsøkspersonen fra studiedeltakelse. Historiske resultater fra tidligere deltagelse i denne studien er akseptable, hvis aktuelt.
4. Kun kohort 1: HCV RNA ≥ 104 IE/ml ved screening.
5. Kronisk HCV-infeksjon (≥ 6 måneder) dokumentert ved sykehistorie.
6. HCV-behandling naiv, definert som ingen tidligere eksponering for noen IFN, Ribavirin eller andre godkjente eller eksperimentelle HCV-spesifikke direktevirkende antivirale midler

7. BMI ≥ 18 kg/m2

   Fravær av cirrhose er definert som ett av følgende:

   a Leverbiopsi innen 2 år etter screening som viser fravær av skrumplever b Fibroscan med et resultat på ≤ 12,5 kPa innen 6 måneder etter baseline/dag1 I fravær av en definitiv diagnose av tilstedeværelse eller fravær av skrumplever etter kriteriene ovenfor, en leverbiopsi er nødvendig. Leverbiopsiresultater erstatter resultatene oppnådd med Fibroscan eller FibroTest.

8. Screening av EKG uten klinisk signifikante abnormiteter.

9. Forsøkspersonene må ha følgende laboratorieparametre ved screening:

   - ALT ≤ 10 x øvre normalgrense (ULN)

   - AST ≤ 10 x ULN

   - Hemoglobin ≥ 12 g/dL for menn, ≥ 11 g/dL for kvinnelige forsøkspersoner

   - Blodplater > 50 000 celler/mm3

   - INR ≤ 1,5 x ULN med mindre personen har kjent hemofili eller er stabil på et antikoagulantregime som påvirker INR

   • Albumin ≥ 3 g/dL
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Kreatininclearance (CLcr) ≥ 60 mL/min, som beregnet av Cockcroft-Gault-ligningen. Forsøkspersoner som har mottatt tidligere behandling i denne studien og som for øyeblikket ikke oppfyller alle kravene ovenfor, kan bli registrert i del B-kohort 2 på forespørsel fra etterforskeren og med godkjenning fra medisinsk monitor eller studieleder.
10. Personen har ikke blitt behandlet med noen undersøkelsesmedisin eller utstyr innen 28 dager etter baseline/dag 1-besøket.

11. En kvinnelig forsøksperson er kvalifisert til å delta i studien hvis det er bekreftet at hun er:

    d Ikke gravid eller ammende e Ikke i fertil alder (dvs. kvinner som har hatt hysterektomi, begge eggstokkene er fjernet eller medisinsk dokumentert ovariesvikt, eller er postmenopausale kvinner > 50 år med opphør [i 12 måneder] med tidligere menstruasjoner ), eller f Av fruktbarhet (dvs. kvinner som ikke har hatt en hysterektomi, begge eggstokkene fjernet, eller ingen medisinsk dokumentert eggstokksvikt). Kvinner ≤ 50 år med amenoré vil anses å være i fertil alder. Disse kvinnene må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ uringraviditetstest på baseline/dag 1-besøket før randomisering. De må også godta ett av følgende fra 3 uker før baseline/dag 1 til 30 dager etter siste dose av behandlingen eller 3 måneder etter siste dose av Ribavirin:

    • Fullstendig avholdenhet fra samleie. Periodisk avholdenhet fra samleie (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) er ikke tillatt.

    Eller

    • Konsekvent og korrekt bruk av 1 av følgende prevensjonsmetoder listet opp nedenfor i tillegg til en mannlig partner som bruker kondom på riktig måte fra datoen for screening til 3 måneder etter siste dose av Ribavirin. Kvinner i fertil alder må ikke stole på hormonholdige prevensjonsmidler som en form for prevensjon under studien. Kvinnelige forsøkspersoner som bruker et hormonholdig prevensjonsmiddel før screening, kan fortsette sitt prevensjonsregime i tillegg til studiens spesifiserte prevensjonsmetoder.

    • Intrauterin enhet (IUD) med en feilrate på < 1 % per år

    • Kvinnebarrieremetode: cervical cap eller diafragma med sæddrepende middel

    • Tubalsterilisering

    • Vasektomi hos mannlig partner

12. Alle mannlige studiedeltakere må godta konsekvent og korrekt bruk av kondom, mens deres kvinnelige partner godtar å bruke enten 1 av de ikke-hormonelle prevensjonsmetodene som er oppført ovenfor eller et hormonholdig prevensjonsmiddel som er oppført nedenfor, fra screeningsdatoen til 7. måneder etter deres siste dose av Ribavirin:

    • Implantater av levonorgestrel
    • Injiserbart progesteron
    • Orale prevensjonsmidler (enten kombinert eller kun progesteron)
    • Prevensjonsvaginal ring
    • Transdermalt prevensjonsplaster
13. Mannlige forsøkspersoner må godta å avstå fra sæddonasjon i minst 6 måneder etter siste dose av Ribavirin.
14. Forsøkspersonen må ha generelt god helse som bestemt av etterforskeren.
15. Forsøkspersonen må være i stand til å overholde doseringsinstruksjonene for administrering av studiemedikamenter og være i stand til å fullføre studieplanen for vurderinger.

Ekskluderingskriterier:

1.2.1. Eksklusjonskriterier for del A-emner som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier, skal ikke delta i denne studien.

1. Tidligere eksponering for IFN, Ribavirin eller andre godkjente eller eksperimentelle direktevirkende antivirale midler rettet mot HCV.
2. Nåværende eller tidligere historie med noen av følgende:

a Klinisk leverdekompensasjon (dvs. ascites, encefalopati eller varicealblødning) b Klinisk signifikant sykdom (annet enn HCV) eller enhver annen alvorlig medisinsk lidelse som kan forstyrre pasientens behandling, vurdering eller overholdelse av protokollen, eller nåværende evaluering for en potensielt klinisk signifikant sykdom (annet enn HCV) c Gastrointestinal lidelse eller postoperativ tilstand som kan forstyrre absorpsjonen av studiemedikamentet d Solid organtransplantasjon e Betydelig lungesykdom, betydelig hjertesykdom eller porfyri f Psykiatrisk sykehusinnleggelse, selvmordsforsøk og/eller en periode med uførhet som følge av deres psykiatriske sykdom i løpet av de siste 5 årene Personer med psykiatrisk sykdom (uten de tidligere nevnte tilstandene) som er godt kontrollert på et stabilt behandlingsregime i minst 6 måneder før baseline/dag 1 eller at ikke har krevd medisin de siste 12 månedene kan bli påmeldt.

g Enhver malignitet innen 5 år før screening, med unntak av spesifikke kreftformer som er kurert ved kirurgisk reseksjon (basalcellehudkreft, etc.), eller nåværende evaluering for mulig malignitet h Vanskeligheter med blodinnsamling og/eller dårlig venøs tilgang i forbindelse med flebotomi i 4. Infeksjon med hepatitt B-virus (HBV) eller humant immunsviktvirus (HIV).

5. Kontraindikasjon for Ribavirinbehandling, f.eks. historie med klinisk signifikant hemoglobinopati (sigdcellesykdom, talassemi).

6. Anamnese med malignitet diagnostisert eller behandlet innen 5 år (nylig lokalisert behandling av plateepitelkreft eller ikke-invasiv basalcellehudkreft er tillatt; cervical carcinoma in situ er tillatt hvis det behandles riktig før screening); emner under evaluering for malignitet er ikke kvalifisert.

7. Kronisk bruk av systemisk administrerte immunsuppressive midler (f.eks. prednisonekvivalent > 10 mg/dag).

8. Klinisk relevant narkotika- eller alkoholmisbruk innen 12 måneder etter screening. En positiv medikamentskjerm vil ekskludere forsøkspersoner med mindre det kan forklares med en foreskrevet medisin; diagnosen og resepten skal godkjennes av etterforskeren.

9. Historie med solid organtransplantasjon. 10. Nåværende eller tidligere historie med klinisk leverdekompensasjon (f.eks. ascites, varicealblødning, hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom og hepatopulmonalt syndrom).

11. Anamnese med klinisk signifikant sykdom eller annen alvorlig medisinsk lidelse som kan forstyrre pasientens behandling, vurdering eller overholdelse av protokollen.

12. Historie om en gastrointestinal lidelse (eller postoperativ tilstand) som kan forstyrre absorpsjonen av studiemedikamentet.

13. Anamnese med betydelig lungesykdom, betydelig hjertesykdom eller porfyri.

14. Overdreven alkoholinntak, definert som 3 glass/dag (1 glass tilsvarer 284 mL øl, 125 mL vin eller 25 mL brennevin) for kvinner og 4 glass/dag for menn.

16. Kjent overfølsomhet overfor Ribavirin, studiepreparatet, metabolittene eller hjelpestoffer i formuleringen.

1.2.2. Eksklusjonskriterier for del B Emner som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier skal ikke delta i denne studien.

1. Tidligere eksponering for IFN, Ribavirin eller andre godkjente eller eksperimentelle direktevirkende antivirale midler rettet mot HCV.

2. Nåværende eller tidligere historie med noen av følgende:

   a Klinisk leverdekompensasjon (dvs. ascites, encefalopati eller variceal blødning) b Klinisk signifikant sykdom (annet enn HCV) eller andre alvorlige medisinske lidelser som kan forstyrre pasientens behandling, vurdering eller overholdelse av protokollen, eller nåværende evaluering for en potensielt klinisk signifikant sykdom (annet enn HCV) c Gastrointestinal lidelse eller postoperativ tilstand som kan forstyrre absorpsjonen av studiemedikamentet d Solid organtransplantasjon e Betydelig lungesykdom, betydelig hjertesykdom eller porfyri f Psykiatrisk sykehusinnleggelse, selvmordsforsøk og/eller en periode med uførhet som følge av deres psykiatriske sykdom i løpet av de siste 5 årene Personer med psykiatrisk sykdom (uten de tidligere nevnte tilstandene) som er godt kontrollert på et stabilt behandlingsregime i minst 6 måneder før baseline/dag 1 eller at ikke har krevd medisin de siste 12 månedene kan bli påmeldt.

   i Betydelig legemiddelallergi (som anafylaksi eller levertoksisitet)

3. Kronisk leversykdom av en ikke-HCV-etiologi (f.eks. hemokromatose, Wilsons sykdom, α1-antitrypsinmangel, kolangitt)
4. Infeksjon med hepatitt B-virus (HBV) eller humant immunsviktvirus (HIV)
5. Bruk av forbudte samtidige medisiner
6. Kontraindikasjon for Ribavirin-behandling, inkludert betydelig historie med klinisk signifikant hemoglobinopati (f.eks. sigdcellesykdom, talassemi)
7. Etter undersøkelsens vurdering, ethvert klinisk relevant narkotika- eller alkoholmisbruk innen 12 måneder etter screening som kan forstyrre pasientbehandlingen, vurdering av samsvar med protokollen
8. Gravide eller ammende kvinner eller mann med gravid kvinnelig partner
9. Kjent overfølsomhet overfor Sofosbuvir, eller formuleringshjelpestoffer