Vénétoclax, Ibrutinib, Prednisone, Obinutuzumab et Revlimid (ViPOR) dans le lymphome à cellules B récidivant/réfractaire

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:
• Les patients doivent avoir un lymphome à cellules B histologiquement ou cytologiquement confirmé par le Laboratoire de pathologie, NCI, comme suit :

Phase1b

• Lymphome à cellules B agressif : comprend le DLBCL et ses sous-types, le lymphome transformé, le lymphome de Burkitt, ainsi que le lymphome à cellules B de haut grade avec réarrangement(s) MYC et/ou BCL2 et/ou BCL6.

  - Lymphome B indolent :

• La LLC/SLL est exclue compte tenu du dosage alternatif de vénétoclax approuvé par la FDA pour la LLC 17p en rechute et le risque accru de SLT avec la LLC/SLL par rapport aux autres lymphomes non hodgkiniens.

  • REMARQUE : Les patients atteints d'un lymphome actif connu du SNC ne sont pas éligibles.

Phase 2

• DLBCL récidivant et/ou réfractaire et sous-types, y compris le lymphome transformé ainsi que le lymphome à cellules B de haut grade avec réarrangement(s) MYC et/ou BCL2 et/ou BCL6.
• Lymphome folliculaire (LF) récidivant et/ou réfractaire
• Lymphome à cellules du manteau (LCM) récidivant et/ou réfractaire et non traité

• Maladie en rechute et/ou réfractaire à au moins 1 traitement antérieur, comme suit :

  • Lymphome à cellules B agressif : rechute après et/ou réfractaire à au moins 1 traitement antérieur contenant de l'anthracycline-doxorubicine
  • Lymphome indolent à cellules B : rechute après et/ou réfractaire à au moins 1 régime antérieur contenant un anticorps anti-CD20 contenant du rituximab.
• REMARQUE : Les patients atteints de MCL non traité et en rechute et/ou réfractaire seront inclus dans l'expansion de phase 2 du MCL.
• Les patients doivent avoir une maladie évaluable par un examen clinique (c.-à-d. lymphadénopathie palpable, lésions cutanées mesurables, etc.), évaluation en laboratoire (c.-à-d. atteinte lymphomateuse de la moelle osseuse ou du sang périphérique par morphologie, cytologie ou cytométrie en flux), et/ou imagerie (ganglions ou masses mesurables au scanner ou à l'IRM et/ou lésions FDGavid évaluables à la TEP).
• REMARQUE : Les lésions qui ont été irradiées ne peuvent pas être incluses dans l'évaluation de la tumeur à moins qu'une progression tumorale sans équivoque ait été documentée dans ces lésions après la radiothérapie.
• Âge supérieur ou égal à 18 ans
• REMARQUE : Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du vénétoclax en association avec l'ibrutinib, l'obinutuzumab, la prednisone et le Revlimid(R) chez les patients
• Statut de performance ECOG inférieur ou égal à 2

• Fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous, sauf si le dysfonctionnement est secondaire à un lymphome :

  • nombre absolu de neutrophiles* (*les transfusions de globules rouges et l'utilisation de G-CSF seront autorisées afin de répondre aux critères d'éligibilité) : supérieur ou égal à 1 000/mcL
  • hémoglobine* (*les transfusions de globules rouges et l'utilisation de G-CSF seront autorisées afin de répondre aux critères d'éligibilité) : supérieure ou égale à 8 g/dL
  • plaquettes supérieures ou égales à 75 000/mcL
  • INR : inférieur ou égal à 1,5 X la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique
  • PTT/aPTT : inférieur ou égal à 1,5 X LSN institutionnelle normale sauf si, de l'avis de l'investigateur, l'aPTT est élevé en raison d'un anticoagulant lupique positif
  • Bilirubine totale : inférieure ou égale à 1,5 X LSN institutionnelle (ou
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) : inférieur ou égal à 2,5 X LSN institutionnel
  • Créatinine sérique : inférieure ou égale à 2,0 mg/dL OU
  • Clairance de la créatinine : supérieure ou égale à 60 mL/min/1,73 m2 pour les patients avec des taux de créatinine supérieurs à 2 mg/dL

La CrCl sera calculée à l'aide de la clairance de la créatinine sur 24 heures ou de l'équation de Cockcroft-Gault modifiée (eCCR ; avec l'utilisation de la masse corporelle idéale [IBM] au lieu de la masse) :

(140 ans) x IBM (kg) x [0,85 si femme]/ 72 x créatinine sérique (mg/dL)

*Les transfusions de globules rouges et l'utilisation de G-CSF seront autorisées afin de répondre aux critères d'éligibilité.

• Les médicaments immunomodulateurs (IMiD), y compris Revlimid, sont connus pour être tératogènes et des effets nocifs potentiels sur l'embryon et le fœtus peuvent être observés avec l'utilisation du vénétoclax et de l'ibrutinib. Les effets de l'obinutuzumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour ces raisons, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate, comme décrit ci-dessous. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

• Pour les femmes en âge de procréer :

  • Accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser une méthode contraceptive avec un taux d'échec de 1 % par an, comme indiqué ci-dessous.
  • Les sujets féminins en âge de procréer (FCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL dans les 10 à 14 jours et à nouveau dans les 24 heures avant de prescrire Revlimid pour le cycle 1 (les ordonnances doivent être remplies dans les 7 jours tel que requis par Revlimid REMSTM) et doit soit s'engager à continuer à s'abstenir de rapports hétérosexuels, soit commencer DEUX méthodes acceptables de contraception, une méthode hautement efficace et une méthode efficace supplémentaire EN MÊME TEMPS, au moins 28 jours avant de commencer à prendre Revlimid. Le FCBP doit également accepter les tests de grossesse en cours.
  • Une femme est considérée comme en âge de procréer si elle est ménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (supérieur ou égal à 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause), et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou utérus).
  • Parmi les exemples de méthodes contraceptives dont le taux d'échec est inférieur à 1 % par an, citons la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins au cuivre.
  • La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

• Pour hommes:

  • Accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des mesures contraceptives, et accord de s'abstenir de donner du sperme, tel que défini ci-dessous :
  • Avec des partenaires féminines en âge de procréer, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif plus une méthode contraceptive supplémentaire qui, ensemble, entraînent un taux d'échec inférieur à 1 % par an, comme indiqué ci-dessous. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période.
  • Avec des partenaires féminines enceintes, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif comme indiqué ci-dessous pour éviter d'exposer l'embryon.
  • La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
• Exigences en matière de contraception :

Pré-traitement/pendant le traitement :

--Tous les médicaments - Femmes - commence 28 jours avant le traitement ; Hommes - Commence le jour 1

Après traitement:

• Venetoclax - Femmes - 90 jours ; Hommes 90 jours
• Ibrutinib - Femmes - 3 mois ; Hommes - 3 mois
• Obinutuzumab - Femmes - 18 mois ; Hommes - 6 mois

• Revlimid-Femmes-28 jours ; Hommes - 28 jours

  • Tous les participants à l'étude doivent être inscrits au programme obligatoire Revlimid REMSTM et être disposés et capables de se conformer aux exigences de Revlimid REMSTM. REMARQUE : Les femmes en âge de procréer doivent respecter les tests de grossesse programmés, comme l'exige le programme Revlimid REMSTM
  • Capacité du sujet ou du représentant légalement autorisé (LAR) à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Les restrictions suivantes s'appliquent au traitement anticancéreux actuel ou antérieur, avant la première dose du médicament à l'étude :

• Patients qui reçoivent activement d'autres agents expérimentaux.
• Toute chimiothérapie, radiothérapie externe ou anticorps anticancéreux dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude
• Radio- ou toxine-immunoconjugués dans les 10 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude
• Traitement antérieur avec plus d'un des agents à l'étude (c'est-à-dire vénétoclax, ibrutinib ou revlimid), à l'exclusion d'un traitement antérieur par la prednisone ou un anticorps anti-CD20
• Transplantation allogénique antérieure de cellules souches (ou d'un autre organe) dans les 6 mois ou tout signe de réaction active du greffon contre l'hôte ou besoin d'immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude

• Non récupéré (c'est-à-dire inférieur ou égal au grade 1 ou au niveau de référence) d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux, une intervention chirurgicale ou une intervention antérieure. REMARQUE : Les exceptions à cette règle incluent les événements qui ne sont pas considérés comme exposant le sujet à un risque inacceptable de participation à l'opinion de l'IP (par exemple, l'alopécie).

  • Les patients nécessitant l'utilisation de warfarine sont exclus en raison d'interactions médicamenteuses potentielles susceptibles d'augmenter l'exposition à la warfarine.
  • Les patients nécessitant les agents suivants dans les 7 jours précédant la première dose de vénétoclax sont exclus :
• Inhibiteurs puissants du CYP3A
• Inducteurs puissants du CYP3A

REMARQUE : Les inhibiteurs et inducteurs modérés du CYP3A doivent être utilisés avec prudence et un autre médicament doit être utilisé, dans la mesure du possible.

• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, ce qui peut limiter l'interprétation des résultats ou qui pourrait augmenter le risque pour le patient à la discrétion de l'investigateur :

  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque
  • Maladie thyroïdienne non contrôlée et/ou symptomatique
  • Infection bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne, parasitaire ou autre active connue (à l'exclusion des infections fongiques du lit des ongles) lors de l'inscription à l'étude, ou tout épisode majeur d'infection nécessitant un traitement par antibiotiques IV ou une hospitalisation (liée à l'achèvement du traitement antibiotique ) dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1 ;
  • Infection connue par le virus de la leucémie humaine à cellules T 1 (HTLV-1)

  • Antécédents cliniquement significatifs de maladie du foie, y compris hépatite virale ou autre, abus d'alcool actuel ou cirrhose ; ainsi qu'une infection active par le VHB ou le VHC :

    • Les patients positifs pour les anticorps anti-VHC doivent être négatifs pour le VHC par réaction en chaîne par polymérase (PCR) pour être éligibles à la participation à l'étude
    • Les patients ayant une infection occulte ou antérieure par le VHB (définis comme des anticorps anti-hépatite B totaux positifs [AcHBc] et AgHBs négatifs) peuvent être inclus si l'ADN du VHB est indétectable. Ces patients doivent être disposés à subir des tests ADN mensuels pendant le traitement et pendant au moins 12 mois après la fin du traitement à l'étude.
  • Syndrome de malabsorption ou autre condition qui exclut la voie d'administration entérale
  • Maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes, ou les femmes ayant l'intention de devenir enceintes au cours de l'étude, sont exclues de cette étude car le Revlimid a des effets tératogènes connus et le vénétoclax, l'ibrutinib et l'obinutuzumab sont des agents susceptibles d'avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère avec ces agents, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée dans le cadre de l'étude.
• Les patients séropositifs pour le VIH ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le vénétoclax, l'ibrutinib et le Revlimid et la thérapie antirétrovirale combinée. De plus, ces patients courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement suppresseur de moelle. Des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
• Preuve de syndrome de lyse tumorale active basée sur une évaluation en laboratoire
• Antécédents de chirurgie majeure récente dans les 6 semaines précédant le début du cycle 1, jour 1 autre que pour le diagnostic

• Antécédents d'autres tumeurs malignes actives pouvant affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats

  • Les patients ayant des antécédents de carcinome basocellulaire ou épidermoïde traité curativement ou de mélanome de stade 1 de la peau ainsi que tout carcinome in situ sont éligibles.
  • Les patients atteints d'une tumeur maligne traitée à visée curative seront également éligibles. Les personnes en rémission documentée sans traitement pendant une période supérieure ou égale à 2 ans avant l'inscription peuvent être incluses à la discrétion de l'investigateur.
• Allergie connue aux inhibiteurs de la xanthine oxydase et à la rasburicase ; ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude