Venetoclax, ibrutinib, prednisona, obinutuzumab y revlimid (ViPOR) en el linfoma de células B en recaída/refractario

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Los pacientes deben tener linfoma de células B confirmado histológica o citológicamente por el Laboratorio de Patología del NCI, de la siguiente manera:

Fase1b

• Linfoma de células B agresivo: incluye DLBCL y subtipos, linfoma transformado, linfoma de Burkitt, así como linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y/o BCL2 y/o BCL6.

  -Linfoma indolente de células B:

• La CLL/SLL se excluye dada la dosificación alternativa de venetoclax aprobada por la FDA para la LLC 17p recidivante y el aumento del riesgo de TLS con CLL/SLL en comparación con otros linfomas no Hodgkin.

  • NOTA: Los pacientes con linfoma del SNC activo conocido no son elegibles.

Fase 2

• DLBCL recidivante y/o refractario y subtipos, incluido el linfoma transformado, así como el linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y/o BCL2 y/o BCL6.
• Linfoma folicular (FL) recidivante y/o refractario
• Linfoma de células del manto (MCL) en recaída y/o refractario y no tratado

• Enfermedad recidivante y/o refractaria en al menos 1 régimen de tratamiento previo, de la siguiente manera:

  • Linfoma de células B agresivo: recaída después y/o refractario a al menos 1 régimen previo que contiene antraciclina y doxorrubicina
  • Linfoma de células B indolente: recaída después y/o refractario a al menos 1 régimen previo que contiene anticuerpo anti-CD20 Rituximab.
• NOTA: Los pacientes con MCL no tratado y recidivante y/o refractario se incluirán en la expansión de MCL de fase 2.
• Los pacientes deben tener una enfermedad evaluable mediante un examen clínico (es decir, linfadenopatía palpable, lesiones cutáneas medibles, etc.), evaluación de laboratorio (es decir, afectación de linfoma de la médula ósea o sangre periférica por morfología, citología o citometría de flujo), y/o imágenes (nódulos linfáticos o masas medibles en TC o RM y/o lesiones evaluables de FDGavid en PET).
• NOTA: Las lesiones que han sido irradiadas no pueden incluirse en la evaluación del tumor a menos que se haya documentado una progresión tumoral inequívoca en estas lesiones después de la radioterapia.
• Edad mayor o igual a 18 años
• NOTA: Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de venetoclax en combinación con ibrutinib, obinutuzumab, prednisona y Revlimid(R) en pacientes
• Estado funcional ECOG menor o igual a 2

• Función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación, a menos que la disfunción sea secundaria a un linfoma:

  • recuento absoluto de neutrófilos* (*se permitirán las transfusiones de glóbulos rojos y el uso de G-CSF para cumplir con los parámetros de elegibilidad): mayor o igual a 1,000/mcL
  • hemoglobina* (*se permitirán las transfusiones de glóbulos rojos y el uso de G-CSF para cumplir con los parámetros de elegibilidad): mayor o igual a 8 g/dL
  • plaquetas mayores o iguales a 75,000/mcL
  • INR: menor o igual a 1,5 X límite superior normal institucional (LSN) para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica
  • PTT/aPTT: menor o igual a 1,5 X LSN institucional normal excepto si, en opinión del investigador, el aPTT está elevado debido a un anticoagulante lúpico positivo
  • Bilirrubina total: menor o igual a 1.5 X ULN institucional (o
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): menor o igual a 2,5 X ULN institucional
  • Creatinina sérica: menor o igual a 2,0 mg/dL O
  • Aclaramiento de Creatinina: mayor o igual a 60 mL/min/1.73 m2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de 2 mg/dL

Cr Cl se calculará con el uso de la depuración de creatinina de 24 horas o la ecuación de Cockcroft-Gault modificada (eCCR; con el uso de la masa corporal ideal [IBM] en lugar de la masa):

(140 Edad) x IBM (kg) x [0,85 si es mujer]/ 72 x creatinina sérica (mg/dL)

*Se permitirán las transfusiones de glóbulos rojos y el uso de G-CSF para cumplir con los parámetros de elegibilidad.

• Se sabe que los fármacos inmunomoduladores (IMiD), incluido Revlimid, son teratogénicos y se puede observar un daño embriofetal potencial con el uso de venetoclax e ibrutinib. Se desconocen los efectos de obinutuzumab en el feto humano en desarrollo. Por estas razones, las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos adecuados como se describe a continuación. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

• Para mujeres en edad fértil:

  • Acuerdo para permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar un método anticonceptivo con una tasa de falla del 1% por año como se describe a continuación.
  • Las mujeres en edad fértil (FCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa con una sensibilidad de al menos 25 mUI/mL dentro de los 10 a 14 días y nuevamente dentro de las 24 horas anteriores a la prescripción de Revlimid para el Ciclo 1 (las recetas deben surtirse dentro de las 7 días como lo requiere Revlimid REMSTM) y debe comprometerse a continuar la abstinencia de las relaciones heterosexuales o comenzar con DOS métodos aceptables de control de la natalidad, un método altamente efectivo y un método efectivo adicional AL MISMO TIEMPO, al menos 28 días antes de comenzar a tomar Revlimid. FCBP también debe estar de acuerdo con las pruebas de embarazo en curso.
  • Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (mayor o igual a 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios). y/o útero).
  • Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de menos del 1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

• Para los hombres:

  • Acuerdo para permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas, y acuerdo para abstenerse de donar esperma, como se define a continuación:
  • Con parejas femeninas en edad fértil, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón más un método anticonceptivo adicional que, en conjunto, den como resultado una tasa de falla de menos del 1 % por año, como se indica a continuación. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período.
  • Con parejas femeninas embarazadas, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón como se indica a continuación para evitar exponer el embrión.
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
• Requisitos de anticoncepción:

Pretratamiento/Durante el tratamiento:

--Todas las drogas- Mujeres- comienza 28 días antes del tratamiento; Hombres- Comienza el día 1

Postoperatorio:

• Venetoclax- Mujeres- 90 días; Hombres 90 días
• Ibrutinib- Mujeres- 3 meses; Hombres- 3 meses
• Obinutuzumab- Mujeres- 18 meses; Hombres- 6 meses

• Revlimid-Mujeres-28 días; Hombres- 28 días

  • Todos los participantes del estudio deben estar registrados en el programa obligatorio Revlimid REMSTM y estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los requisitos de Revlimid REMSTM. NOTA: Las mujeres con potencial reproductivo deben cumplir con las pruebas de embarazo programadas según lo exige el programa Revlimid REMSTM
  • Capacidad del sujeto o Representante Legalmente Autorizado (LAR) para comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

Las siguientes restricciones se aplican al tratamiento contra el cáncer actual o anterior, antes de la primera dosis del fármaco del estudio:

• Pacientes que están recibiendo activamente cualquier otro agente en investigación.
• Cualquier quimioterapia, radioterapia de haz externo o anticuerpos contra el cáncer dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Inmunoconjugados de radio o toxina dentro de las 10 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Tratamiento previo con más de uno de los agentes del estudio (es decir, venetoclax, ibrutinib o Revlimid), excluyendo el tratamiento previo con prednisona o anticuerpos anti-CD20
• Trasplante alogénico previo de células madre (u otro órgano) dentro de los 6 meses o cualquier evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped o necesidad de inmunosupresores dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio

• No recuperado (es decir, menor o igual al Grado 1 o al valor inicial) de los eventos adversos debidos a un tratamiento, cirugía o procedimiento contra el cáncer administrado previamente. NOTA: Las excepciones a esto incluyen eventos que no se considera que coloquen al sujeto en un riesgo inaceptable de participación en la opinión del PI (p. ej., alopecia).

  • Los pacientes que requieren el uso de warfarina están excluidos debido a las posibles interacciones farmacológicas que pueden aumentar potencialmente la exposición a la warfarina.
  • Se excluyen los pacientes que requieren los siguientes agentes dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de venetoclax:
• Inhibidores fuertes de CYP3A
• Inductores potentes de CYP3A

NOTA: Los inhibidores e inductores moderados de CYP3A se deben usar con precaución y se debe usar un medicamento alternativo, siempre que sea posible.

• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, las siguientes que pueden limitar la interpretación de los resultados o que podrían aumentar el riesgo para el paciente a discreción del investigador:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca
  • Enfermedad tiroidea no controlada y/o sintomática
  • Infecciones bacterianas, virales, fúngicas, micobacterianas, parasitarias o de otro tipo activas conocidas (excluidas las infecciones fúngicas de los lechos ungueales) en el momento de la inscripción en el estudio, o cualquier episodio importante de infección que requiera tratamiento con antibióticos intravenosos u hospitalización (relacionado con la finalización del ciclo de antibióticos). ) dentro de las 2 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1;
  • Infección conocida con el virus de la leucemia de células T humanas 1 (HTLV-1)

  • Antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática, incluida hepatitis viral o de otro tipo, abuso actual de alcohol o cirrosis; así como infección activa por VHB o VHC:

    • Los pacientes con anticuerpos contra el VHC positivos deben ser negativos para el VHC mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para poder participar en el estudio.
    • Los pacientes con infección por VHB oculta o previa (definida como anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [HBcAb] positivos y HBsAg negativos) pueden incluirse si el ADN del VHB es indetectable. Estos pacientes deben estar dispuestos a someterse a pruebas de ADN mensuales durante el tratamiento y durante al menos 12 meses después de finalizar la terapia del estudio.
  • Síndrome de malabsorción u otra afección que impide la vía de administración enteral
  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas, o las mujeres que intentan quedar embarazadas durante el estudio, están excluidas de este estudio porque Revlimid tiene efectos teratogénicos conocidos y venetoclax, ibrutinib y obinutuzumab son agentes con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con estos agentes, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento en el estudio.
• Los pacientes con VIH no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con venetoclax, ibrutinib y Revlimid y la terapia antirretroviral combinada. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Evidencia de síndrome de lisis tumoral activo basado en evaluación de laboratorio
• Historial de cirugía mayor reciente dentro de las 6 semanas anteriores al inicio del Ciclo 1, Día 1 que no sea para diagnóstico

• Antecedentes de otras neoplasias malignas activas que pudieran afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados

  • Son elegibles los pacientes con antecedentes de carcinoma basocelular o de células escamosas tratado de forma curativa o melanoma de la piel en estadio 1, así como cualquier carcinoma in situ.
  • También serán elegibles los pacientes con una neoplasia maligna que haya sido tratada con intención curativa. Las personas en remisión documentada sin tratamiento durante más de 2 años antes de la inscripción pueden incluirse a discreción del investigador.
• Alergia conocida tanto a los inhibidores de la xantina oxidasa como a la rasburicasa; o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio