Venetoclax, Ibrutinib, Prednisona, Obinutuzumab e Revlimid (ViPOR) em Linfoma de Células B Recidivante/Refratário

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• Os pacientes devem ter linfoma de células B confirmado histologicamente ou citologicamente pelo Laboratório de Patologia, NCI, como segue:

Fase1b

• Linfoma de células B agressivo: inclui DLBCL e subtipos, linfoma transformado, linfoma de Burkitt, bem como linfoma de células B de alto grau com rearranjo de MYC e/ou BCL2 e/ou BCL6.

  - Linfoma indolente de células B:

• A LLC/SLL é excluída devido à dosagem alternativa de venetoclax aprovado pela FDA para recidiva da LLC 17p e aumento do risco de SLT com LLC/SLL em comparação com outros linfomas não Hodgkin.

  • NOTA: Pacientes com linfoma do SNC ativo conhecido não são elegíveis.

Fase 2

• DLBCL recidivante e/ou refratário e subtipos, incluindo linfoma transformado, bem como linfoma de células B de alto grau com rearranjo de MYC e/ou BCL2 e/ou BCL6.
• Linfoma folicular (FL) recidivante e/ou refratário
• Linfoma de células do manto recidivante e/ou refratário e não tratado (LCM)

• Doença recidivante e/ou refratária em pelo menos 1 regime de tratamento anterior, como segue:

  • Linfoma agressivo de células B: recidivante após e/ou refratário a pelo menos 1 regime anterior contendo antraciclinaDoxorrubicina
  • Linfoma indolente de células B: recidivante após e/ou refratário a pelo menos 1 regime anterior contendo anticorpo anti-CD20 contendo rituximabe.
• OBSERVAÇÃO: Pacientes com MCL não tratados e recidivantes e/ou refratários serão incluídos na expansão de fase 2 do MCL.
• Os pacientes devem ter doença avaliável por exame clínico (ou seja, linfadenopatia palpável, lesões cutâneas mensuráveis, etc.), avaliação laboratorial (i.e. envolvimento de linfoma da medula óssea ou sangue periférico por morfologia, citologia ou citometria de fluxo) e/ou imagiologia (nódulos linfáticos ou massas mensuráveis ​​em TC ou RM e/ou lesões FDGavid avaliáveis ​​em PET).
• NOTA: As lesões que foram irradiadas não podem ser incluídas na avaliação do tumor, a menos que a progressão inequívoca do tumor tenha sido documentada nessas lesões após a radioterapia.
• Idade maior ou igual a 18 anos
• NOTA: Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de venetoclax em combinação com ibrutinibe, obinutuzumabe, prednisona e Revlimid(R) em pacientes
• Status de desempenho ECOG menor ou igual a 2

• Função adequada de órgão e medula conforme definido abaixo, a menos que a disfunção seja secundária a linfoma:

  • contagem absoluta de neutrófilos* (*transfusões de hemácias e uso de G-CSF serão permitidos para atender aos parâmetros de elegibilidade): maior ou igual a 1.000/mcL
  • hemoglobina* (*transfusões de hemácias e uso de G-CSF serão permitidos para atender aos parâmetros de elegibilidade): maior ou igual a 8 g/dL
  • plaquetas maiores ou iguais a 75.000/mcL
  • INR: menor ou igual a 1,5 X limite superior normal da instituição (ULN) para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica
  • PTT/aPTT: menor ou igual a 1,5 X ULN institucional normal, exceto se, na opinião do investigador, o aPTT estiver elevado devido a um anticoagulante lúpico positivo
  • Bilirrubina Total: menor ou igual a 1,5 X LSN institucional (ou
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): menor ou igual a 2,5 X LSN institucional
  • Creatinina sérica: menor ou igual a 2,0mg/dL OU
  • Depuração da creatinina: maior ou igual a 60 mL/min/1,73 m2 para pacientes com níveis de creatinina acima de 2 mg/dL

Cr Cl será calculado com o uso da depuração de creatinina de 24 horas ou a equação de Cockcroft-Gault modificada (eCCR; com o uso de massa corporal ideal [IBM] em vez de massa):

(Idade 140) x IBM (kg) x [0,85 se mulher]/ 72 x creatinina sérica (mg/dL)

*As transfusões de hemácias e o uso de G-CSF serão permitidos para atender aos parâmetros de elegibilidade.

• Medicamentos imunomoduladores (IMiDs), incluindo Revlimid, são conhecidos por serem teratogênicos e danos embriofetais potenciais podem ser observados com o uso de venetoclax e ibrutinibe. Os efeitos de obinutuzumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por estas razões, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada conforme descrito abaixo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.

• Para mulheres com potencial para engravidar:

  • Concordar em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar um método contraceptivo com uma taxa de falha de 1% ao ano, conforme descrito abaixo.
  • Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar (FCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo com sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL dentro de 10 14 dias e novamente dentro de 24 horas antes de prescrever Revlimid para o Ciclo 1 (as prescrições devem ser preenchidas dentro de 7 dias conforme exigido pelo Revlimid REMSTM) e deve comprometer-se com a abstinência contínua de relações heterossexuais ou iniciar DOIS métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade, um método altamente eficaz e um método eficaz adicional AO MESMO TEMPO, pelo menos 28 dias antes de começar a tomar Revlimid. A FCBP também deve concordar com o teste de gravidez em andamento.
  • Uma mulher é considerada em idade fértil se ela está na pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (maior ou igual a 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção dos ovários e/ou útero).
  • Exemplos de métodos contraceptivos com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano incluem laqueadura bilateral, esterilização masculina, contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre.
  • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

• Para homens:

  • Concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos e concordância em abster-se de doar esperma, conforme definido abaixo:
  • Com parceiras com potencial para engravidar, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo mais um método anticoncepcional adicional que juntos resultem em uma taxa de falha de menos de 1% ao ano, conforme observado abaixo. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período.
  • Com parceiras grávidas, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo conforme indicado abaixo para evitar a exposição do embrião.
  • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
• Requisitos de contracepção:

Pré-Tratamento/Durante o Tratamento:

--All Drugs- Women- começa 28 dias antes do tratamento; Homens- Começa no dia 1

Pós tratamento:

• Venetoclax- Mulheres- 90 dias; Homens 90 dias
• Ibrutinib- Mulheres- 3 meses; Homens - 3 meses
• Obinutuzumab- Mulheres- 18 meses; Homens- 6 meses

• Revlimid- Mulheres-28 dias; Homens- 28 dias

  • Todos os participantes do estudo devem estar registrados no programa Revlimid REMSTM obrigatório e estar dispostos e aptos a cumprir os requisitos do Revlimid REMSTM. NOTA: As fêmeas com potencial reprodutivo devem aderir ao teste de gravidez programado conforme exigido no programa Revlimid REMSTM
  • Capacidade do sujeito ou Representante Legalmente Autorizado (LAR) para entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

As seguintes restrições se aplicam ao tratamento anti-câncer atual ou anterior, antes da primeira dose do medicamento do estudo:

• Pacientes que estão recebendo ativamente qualquer outro agente experimental.
• Qualquer quimioterapia, radioterapia de feixe externo ou anticorpos anti-câncer dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Imunoconjugados de rádio ou toxina dentro de 10 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Tratamento anterior com mais de um dos agentes do estudo (ou seja, venetoclax, Ibrutinib ou Revlimid), excluindo tratamento anterior com prednisona ou anticorpo anti-CD20
• Transplante alogênico anterior de células-tronco (ou outro órgão) dentro de 6 meses ou qualquer evidência de doença ativa do enxerto contra o hospedeiro ou necessidade de imunossupressores dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo

• Não recuperado (ou seja, menor ou igual ao Grau 1 ou basal) de eventos adversos devido a tratamento, cirurgia ou procedimento anti-câncer administrado anteriormente. NOTA: Exceções a isso incluem eventos não considerados para colocar o sujeito em risco inaceitável de participação na opinião do PI (por exemplo, alopecia).

  • Os pacientes que requerem o uso de varfarina são excluídos devido a possíveis interações medicamentosas que podem aumentar potencialmente a exposição à varfarina.
  • Os pacientes que necessitam dos seguintes agentes dentro de 7 dias antes da primeira dose de venetoclax são excluídos:
• Inibidores fortes do CYP3A
• Indutores fortes de CYP3A

NOTA: Inibidores e indutores moderados de CYP3A devem ser usados ​​com cautela e uma medicação alternativa deve ser usada, sempre que possível.

• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando ao seguinte, que pode limitar a interpretação dos resultados ou que pode aumentar o risco para o paciente, a critério do investigador:

  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca
  • Doença tireoidiana descontrolada e/ou sintomática
  • Infecção bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitária ou outra infecção ativa conhecida (excluindo infecções fúngicas dos leitos ungueais) no início do estudo, ou qualquer episódio importante de infecção que requeira tratamento com antibióticos IV ou hospitalização (relacionado à conclusão do curso de antibióticos ) dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1;
  • Infecção conhecida pelo vírus da leucemia de células T humanas 1 (HTLV-1)

  • História clinicamente significativa de doença hepática, incluindo hepatite viral ou outra, abuso atual de álcool ou cirrose; bem como infecção ativa com HBV ou HCV:

    • Os pacientes que são positivos para anticorpos HCV devem ser negativos para HCV por reação em cadeia da polimerase (PCR) para serem elegíveis para participação no estudo
    • Pacientes com infecção oculta ou prévia por HBV (definida como anticorpo nuclear total positivo para hepatite B [HBcAb] e HBsAg negativo) podem ser incluídos se o DNA do HBV for indetectável. Esses pacientes devem estar dispostos a se submeter a testes mensais de DNA durante o tratamento e por pelo menos 12 meses após a conclusão da terapia do estudo.
  • Síndrome de má absorção ou outra condição que impeça a via enteral de administração
  • Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas, ou mulheres que pretendem engravidar durante o estudo, são excluídas deste estudo porque Revlimid tem efeitos teratogênicos conhecidos e venetoclax, ibrutinibe e obinutuzumabe são agentes com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com esses agentes, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada no estudo.
• Pacientes HIV positivos não são elegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com venetoclax, ibrutinibe e Revlimid e terapia antirretroviral combinada. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
• Evidência de síndrome de lise tumoral ativa com base em avaliação laboratorial
• Histórico de cirurgia de grande porte recente nas 6 semanas anteriores ao início do Ciclo 1, Dia 1, exceto para diagnóstico

• História de outra malignidade ativa que pode afetar a adesão ao protocolo ou a interpretação dos resultados

  • Pacientes com histórico de carcinoma basocelular ou escamoso tratado curativamente ou melanoma de pele estágio 1, bem como qualquer carcinoma in situ, são elegíveis.
  • Os pacientes com malignidade que foram tratados com intenção curativa também serão elegíveis. Indivíduos em remissão documentada sem tratamento por mais de 2 anos antes da inscrição podem ser incluídos a critério do investigador.
• Alergia conhecida aos inibidores da xantina oxidase e rasburicase; ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo