Venetoclax、Ibrutinib、Prednisone、Obinutuzumab 和 Revlimid (ViPOR) 治疗复发/难治性 B 细胞淋巴瘤

• 纳入标准：
• 患者必须具有经 NCI 病理学实验室证实的组织学或细胞学证实的 B 细胞淋巴瘤，具体如下：

Phase1b

• 侵袭性 B 细胞淋巴瘤：包括 DLBCL 和亚型、转化淋巴瘤、Burkitt 淋巴瘤，以及具有 MYC 和/或 BCL2 和/或 BCL6 重排的高级 B 细胞淋巴瘤。

  -惰性 B 细胞淋巴瘤：

• 与其他非霍奇金淋巴瘤相比，CLL/SLL 被排除在外，因为 FDA 批准的维奈托克用于复发的 17p CLL 的替代剂量和 CLL/SLL 的 TLS 风险增加。

  • 注意：患有已知活动性 CNS 淋巴瘤的患者不符合条件。

阶段2

• 复发和/或难治性 DLBCL 和亚型，包括转化淋巴瘤以及具有 MYC 和/或 BCL2 和/或 BCL6 重排的高级 B 细胞淋巴瘤。
• 复发和/或难治性滤泡性淋巴瘤 (FL)
• 复发和/或难治和未经治疗的套细胞淋巴瘤 (MCL)

• 至少 1 种先前治疗方案的复发和/或难治性疾病，如下：

  • 侵袭性 B 细胞淋巴瘤：在至少 1 种既往含蒽环类多柔比星方案后复发和/或难治
  • 惰性 B 细胞淋巴瘤：在至少 1 种先前的含抗 CD20 抗体利妥昔单抗方案后复发和/或难治。
• 注意：未经治疗和复发和/或难治性 MCL 的患者将包括在第 2 阶段 MCL 扩展中。
• 患者必须患有可通过临床检查评估的疾病（即 可触及的淋巴结肿大、可测量的皮肤病变等）、实验室评估（即 淋巴瘤通过形态学、细胞学或流式细胞术累及骨髓或外周血）和/或成像（CT 或 MRI 上可测量的淋巴结或肿块和/或 PET 上可评估的 FDGavid 病变）。
• 注：除非在放射治疗后这些病变中记录了明确的肿瘤进展，否则已被照射的病变不能包括在肿瘤评估中。
• 年龄大于或等于 18 岁
• 注意：因为目前没有关于将维奈托克与伊布替尼、obinutuzumab、泼尼松和 Revlimid(R) 联合用于患者的剂量或不良事件数据
• ECOG 体能状态小于或等于 2

• 如下定义的足够的器官和骨髓功能，除非功能障碍继发于淋巴瘤：

  • 中性粒细胞绝对计数*（*为了满足资格参数，将允许进行红细胞输注和使用 G-CSF）：大于或等于 1,000/mcL
  • 血红蛋白*（*红细胞输注和使用 G-CSF 将被允许以满足资格参数）：大于或等于 8 g/dL
  • 血小板大于或等于 75,000/mcL
  • INR：对于未接受治疗性抗凝治疗的患者，INR 小于或等于 1.5 X 机构正常上限 (ULN)
  • PTT/aPTT：小于或等于机构 ULN 正常值的 1.5 倍，除非研究者认为 aPTT 因狼疮抗凝剂阳性而升高
  • 总胆红素：小于或等于 1.5 X 机构 ULN（或
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)：小于或等于 2.5 X 机构 ULN
  • 血清肌酐：小于或等于 2.0mg/dL 或
  • 肌酐清除率：大于或等于 60 mL/min/1.73 m2 肌酐水平高于 2 mg/dL 的患者

Cr Cl 将使用 24 小时肌酐清除率或修改后的 Cockcroft-Gault 方程（eCCR；使用理想体重 [IBM] 而不是质量）计算：

(140 岁) x IBM (kg) x [0.85 如果女性]/ 72 x 血清肌酐 (mg/dL)

*为了满足资格参数，将允许进行红细胞输注和使用 G-CSF。

• 已知包括 Revlimid 在内的免疫调节药物 (IMiD) 具有致畸作用，使用维奈托克和依鲁替尼可以观察到潜在的胚胎-胎儿危害。 不知道 obinutuzumab 对发育中人胎儿的影响。 由于这些原因，有生育能力的女性和男性必须同意使用下文所述的充分避孕措施。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。

• 对于有生育能力的女性：

  • 同意保持禁欲（避免异性性交）或使用每年失败率为 1% 的避孕方法，如下所述。
  • 有生育能力的女性受试者 (FCBP) 必须在 10-14 天内和 24 小时内再次进行敏感度至少为 25 mIU/mL 的血清或尿液妊娠试验阴性，然后再为第 1 周期开出 Revlimid（处方必须在 7 天内服用） Revlimid REMSTM 要求的天数）并且必须承诺继续禁欲异性性交或开始使用两种可接受的节育方法，一种高效方法和一种额外有效的方法，至少在她开始服用 Revlimid 前 28 天。 FCBP 还必须同意正在进行的妊娠测试。
  • 如果一名妇女处于月经初潮，未达到绝经后状态（大于或等于连续 12 个月的闭经，除绝经外没有其他明确原因），并且未接受手术绝育（切除卵巢），则该妇女被认为具有生育潜力和/或子宫）。
  • 每年失败率低于 1% 的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器。
  • 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。

• 对于男士：

  • 同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕措施，并同意不捐献精子，定义如下：
  • 对于有生育潜力的女性伴侣，男性必须保持禁欲或使用避孕套和其他避孕方法，这些方法共同导致每年的失败率低于 1%，如下所述。 在同一时期，男性必须避免捐献精子。
  • 对于怀孕的女性伴侣，男性必须保持禁欲或使用下文所述的避孕套以避免暴露胚胎。
  • 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
• 避孕要求：

治疗前/治疗期间：

--All Drugs- Women- 在治疗前 28 天开始；男子 - 从第 1 天开始

后处理：

• Venetoclax- 女性 - 90 天；男性 90 天
• Ibrutinib- 女性 - 3 个月；男性 - 3 个月
• Obinutuzumab- 女性 - 18 个月；男性 - 6 个月

• Revlimid——女性——28天；男性 - 28 天

  • 所有研究参与者都必须注册到强制性 Revlimid REMSTM 计划，并且愿意并能够遵守 Revlimid REMSTM 的要求。 注意：具有生殖潜力的女性必须按照 Revlimid REMSTM 计划的要求遵守预定的妊娠测试
  • 受试者或合法授权代表 (LAR) 的理解能力和签署书面知情同意书的意愿。

排除标准：

以下限制适用于研究药物首次给药前的当前或既往抗癌治疗：

• 正在积极接受任何其他研究药物的患者。
• 研究药物首次给药前 2 周内的任何化疗、外照射放射治疗或抗癌抗体
• 研究药物首次给药前 10 周内的放射性或毒素免疫偶联物
• 先前使用超过一种研究药物（即维奈托克、依鲁替尼或来复美）进行的治疗，不包括先前的泼尼松或抗 CD20 抗体治疗
• 在研究药物首次给药前 6 个月内接受过同种异体干细胞（或其他器官）移植或任何活动性移植物抗宿主病证据或在研究药物首次给药前 28 天内需要免疫抑制剂

• 由于先前进行的抗癌治疗、手术或程序，未从不良事件中恢复（即小于或等于 1 级或基线）。 注：例外情况包括未考虑将受试者置于 PI 意见中不可接受的参与风险的事件（例如，脱发）。

  • 需要使用华法林的患者被排除在外，因为潜在的药物相互作用可能会增加华法林的暴露。
  • 排除在第一次给予维奈托克之前 7 天内需要以下药物的患者：
• 强 CYP3A 抑制剂
• 强 CYP3A 诱导剂

注意：应谨慎使用中度 CYP3A 抑制剂和诱导剂，并尽可能使用替代药物。

• 不受控制的并发疾病，包括但不限于以下可能会限制对结果的解释或可能会根据研究者的判断增加患者风险的疾病：

  • 症状性充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常
  • 不受控制和/或有症状的甲状腺疾病
  • 参加研究时已知的活动性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌、寄生虫或其他感染（不包括甲床真菌感染），或任何需要静脉注射抗生素治疗或住院（与完成抗生素疗程有关）的重大感染发作) 在第 1 周期第 1 天之前的 2 周内；
  • 已知感染人类 T 细胞白血病病毒 1 (HTLV-1)

  • 具有临床意义的肝病病史，包括病毒性或其他肝炎、当前酗酒或肝硬化；以及活动性 HBV 或 HCV 感染：

    • HCV 抗体呈阳性的患者必须通过聚合酶链反应 (PCR) 检测为 HCV 阴性才有资格参加研究
    • 如果检测不到 HBV DNA，则可能包括隐匿性或既往 HBV 感染（定义为阳性总乙型肝炎核心抗体 [HBcAb] 和阴性 HBsAg）的患者。 这些患者必须愿意在治疗期间和完成研究治疗后至少 12 个月内每月接受一次 DNA 检测。
  • 吸收不良综合征或其他妨碍肠内给药途径的情况
  • 会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
• 孕妇或在研究期间打算怀孕的女性被排除在本研究之外，因为 Revlimid 具有已知的致畸作用，而 venetoclax、ibrutinib 和 obinutuzumab 是具有潜在致畸或流产作用的药物。 由于母体接受这些药物治疗后，哺乳期婴儿存在未知但潜在的不良事件风险，因此如果母体在研究中接受治疗，则应停止母乳喂养。
• HIV 阳性患者不符合资格，因为可能与维奈托克、伊布替尼和 Revlimid 以及联合抗逆转录病毒疗法发生药代动力学相互作用。 此外，这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加。 当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究。
• 基于实验室评估的活动性肿瘤溶解综合征的证据
• 第 1 周期开始前 6 周内的近期大手术史，第 1 天，诊断除外

• 可能影响方案依从性或结果解释的其他活动性恶性肿瘤病史

  • 具有根治性基底细胞癌或鳞状细胞癌或 1 期皮肤黑色素瘤以及任何原位癌病史的患者符合条件。
  • 已接受治愈性治疗的恶性肿瘤患者也符合条件。 研究者可酌情包括入组前 2 年以上未接受治疗且记录缓解的个体。
• 已知对黄嘌呤氧化酶抑制剂和拉布立酶过敏；或者，已知对任何研究药物过敏