Venetoclax, Ibrutinib, Prednison, Obinutuzumab og Revlimid (ViPOR) ved recidiverende/refraktær B-celle lymfom

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet B-celle lymfom bekræftet af Laboratory of Pathology, NCI, som følger:

Fase 1b

• Aggressiv B-celle lymfom: inkluderer DLBCL og undertyper, transformeret lymfom, Burkitt lymfom, samt højgradigt B-celle lymfom med MYC og/eller BCL2 og/eller BCL6 omlejring(er).

  - Indolent B-celle lymfom:

• CLL/SLL er udelukket givet alternativ dosering af FDA-godkendt venetoclax for recidiverende 17p CLL og øget risiko for TLS med CLL/SLL sammenlignet med andre non-Hodgkin lymfomer.

  • BEMÆRK: Patienter med kendt aktivt CNS-lymfom er ikke kvalificerede.

Fase 2

• Recidiverende og/eller refraktær DLBCL og undertyper, herunder transformeret lymfom samt højgradig B-cellelymfom med MYC og/eller BCL2 og/eller BCL6 omlejring(er).
• Recidiverende og/eller refraktært follikulært lymfom (FL)
• Recidiverende og/eller refraktær og ubehandlet mantelcellelymfom (MCL)

• Tilbagefaldende og/eller refraktær sygdom på mindst 1 tidligere behandlingsregime, som følger:

  • Aggressiv B-cellelymfom: tilbagefald efter og/eller refraktær til mindst 1 tidligere antracyclinDoxorubicin-holdigt regime
  • Indolent B-cellelymfom: tilbagefald efter og/eller refraktær til mindst 1 tidligere anti-CD20-antistofRituximab-holdigt regime.
• BEMÆRK: Patienter med ubehandlet og recidiverende og/eller refraktær MCL vil blive inkluderet i fase 2 MCL-udvidelsen.
• Patienter skal have evaluerbar sygdom ved klinisk undersøgelse (dvs. palpabel lymfadenopati, målbare hudlæsioner osv.), laboratorievurdering (dvs. lymfom involvering af knoglemarv eller perifert blod ved morfologi, cytologi eller flowcytometri) og/eller billeddannelse (målbare lymfeknuder eller masser på CT eller MRI og/eller evaluerbare FDGavid læsioner på PET).
• BEMÆRK: Læsioner, der er blevet bestrålet, kan ikke inkluderes i tumorvurderingen, medmindre der er dokumenteret utvetydig tumorprogression i disse læsioner efter strålebehandling.
• Alder større end eller lig med 18 år
• BEMÆRK: Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige doserings- eller bivirkningsdata vedrørende brugen af ​​venetoclax i kombination med ibrutinib, obinutuzumab, prednison og Revlimid(R) hos patienter
• ECOG-ydelsesstatus er mindre end eller lig med 2

• Tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor, medmindre dysfunktion er sekundær til lymfom:

  • absolut neutrofiltal* (*RBC-transfusioner og brug af G-CSF vil være tilladt for at opfylde berettigelsesparametre): større end eller lig med 1.000/mcL
  • hæmoglobin* (*RBC-transfusioner og brug af G-CSF vil være tilladt for at opfylde berettigelsesparametre): større end eller lig med 8 g/dL
  • blodplader større end eller lig med 75.000/mcL
  • INR: mindre end eller lig med 1,5 X institutionel øvre normalgrænse (ULN) for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering
  • PTT/aPTT: mindre end eller lig med 1,5 X institutionel ULN normal, undtagen hvis, efter investigatorens opfattelse, aPTT er forhøjet på grund af en positiv lupus-antikoagulant
  • Total bilirubin: mindre end eller lig med 1,5 X institutionel ULN (eller
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): mindre end eller lig med 2,5 X institutionel ULN
  • Serumkreatinin: mindre end eller lig med 2,0 mg/dL ELLER
  • Kreatininclearance: større end eller lig med 60 ml/min/1,73 m2 til patienter med kreatininniveauer over 2 mg/dL

Cr Cl vil blive beregnet ved brug af 24-timers kreatininclearance eller modificeret Cockcroft-Gault-ligning (eCCR; med brug af ideel kropsmasse [IBM] i stedet for masse):

(140 år) x IBM (kg) x [0,85 hvis kvinde]/72 x serumkreatinin (mg/dL)

*RBC-transfusioner og brug af G-CSF vil være tilladt for at opfylde berettigelsesparametre.

• Immunmodulerende lægemidler (IMiD'er), inklusive Revlimid, er kendt for at være teratogene, og potentiel embryo-føtal skade kan ses ved brug af venetoclax og ibrutinib. Effekten af ​​obinutuzumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af disse grunde skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention som beskrevet nedenfor. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

• For kvinder i den fødedygtige alder:

  • Aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge en præventionsmetode med en fejlrate på 1 % om året som beskrevet nedenfor.
  • Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder (FCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest med en følsomhed på mindst 25 mIU/ml inden for 10 14 dage og igen inden for 24 timer før ordination af Revlimid til cyklus 1 (recepterne skal udfyldes inden for 7 dage som krævet af Revlimid REMSTM) og skal enten forpligte sig til fortsat afholdenhed fra heteroseksuelt samleje eller påbegynde TO acceptable præventionsmetoder, en yderst effektiv metode og en yderligere effektiv metode SAMTIDIGT, mindst 28 dage før hun begynder at tage Revlimid. FCBP skal også acceptere igangværende graviditetstest.
  • En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (større end eller lig med 12 sammenhængende måneders amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation (fjernelse af æggestokke) og/eller livmoder).
  • Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på mindre end 1 % om året omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger.
  • Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

• For mænd:

  • Aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge prævention, og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor:
  • Med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom plus en ekstra præventionsmetode, der tilsammen resulterer i en fejlrate på mindre end 1 % om året som angivet nedenfor. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode.
  • Med gravide kvindelige partnere skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom som angivet nedenfor for at undgå at udsætte embryonet.
  • Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
• Krav til prævention:

Forbehandling/under behandling:

--Alle lægemidler- Kvinder- begynder 28 dage før behandling; Mænd - begynder på dag 1

Efterbehandling:

• Venetoclax- Kvinder- 90 dage; Mænd 90 dage
• Ibrutinib- Kvinder- 3 måneder; Mænd - 3 måneder
• Obinutuzumab- Kvinder- 18 måneder; Mænd - 6 måneder

• Revlimid- Kvinder-28 dage; Mænd - 28 dage

  • Alle undersøgelsesdeltagere skal være registreret i det obligatoriske Revlimid REMSTM-program og være villige og i stand til at overholde kravene i Revlimid REMSTM. BEMÆRK: Kvinder med reproduktionspotentiale skal overholde den planlagte graviditetstest som krævet i Revlimid REMSTM-programmet
  • Subjektets eller juridisk autoriserede repræsentants (LAR) evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

EXKLUSIONSKRITERIER:

Følgende begrænsninger gælder for nuværende eller tidligere behandling mod kræft før den første dosis af forsøgslægemidlet:

• Patienter, der aktivt modtager andre forsøgsmidler.
• Enhver kemoterapi, ekstern strålebehandling eller anti-cancer-antistoffer inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Radio- eller toksin-immunokonjugater inden for 10 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Tidligere behandling med mere end et af undersøgelsesmidlerne (dvs. venetoclax, Ibrutinib eller Revlimid), eksklusive tidligere behandling med prednison eller anti-CD20 antistof
• Forudgående transplantation af allogen stamcelle (eller andet organ) inden for 6 måneder eller tegn på aktiv graft-versus-host-sygdom eller behov for immunsuppressiva inden for 28 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet

• Ikke restitueret (dvs. mindre end eller lig med grad 1 eller baseline) fra uønskede hændelser på grund af tidligere administreret anti-cancerbehandling, operation eller procedure. BEMÆRK: Undtagelser fra dette inkluderer begivenheder, der ikke anses for at placere emnet i en uacceptabel risiko for deltagelse efter PI'ens mening (f.eks. alopeci).

  • Patienter, der har behov for brug af warfarin, er udelukket på grund af potentielle lægemiddel-interaktioner, der potentielt kan øge eksponeringen af ​​warfarin.
  • Patienter, der har behov for følgende midler inden for 7 dage før den første dosis venetoclax, er udelukket:
• Stærke CYP3A-hæmmere
• Stærke CYP3A-inducere

BEMÆRK: Moderate CYP3A-hæmmere og -inducere bør anvendes med forsigtighed, og en alternativ medicin bør anvendes, når det er muligt.

• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende, der kan begrænse fortolkning af resultater, eller som kan øge risikoen for patienten efter investigatorens skøn:

  • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi
  • Ukontrolleret og/eller symptomatisk skjoldbruskkirtelsygdom
  • Kendt aktiv bakteriel, viral, svampe-, mykobakteriel, parasitisk eller anden infektion (undtagen svampeinfektioner i neglesenge) ved studieindskrivning eller enhver større infektionsepisode, der kræver behandling med IV-antibiotika eller hospitalsindlæggelse (i forbindelse med afslutningen af ​​antibiotikaforløbet ) inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1;
  • Kendt infektion med human T-celle leukæmivirus 1 (HTLV-1)

  • Klinisk signifikant historie med leversygdom, inklusive viral eller anden hepatitis, aktuelt alkoholmisbrug eller cirrhose; samt aktiv infektion med HBV eller HCV:

    • Patienter, der er positive for HCV-antistof, skal være negative for HCV ved polymerasekædereaktion (PCR) for at være berettiget til undersøgelsesdeltagelse
    • Patienter med okkult eller tidligere HBV-infektion (defineret som positivt totalt hepatitis B-kerneantistof [HBcAb] og negativt HBsAg) kan inkluderes, hvis HBV-DNA ikke kan påvises. Disse patienter skal være villige til at gennemgå månedlig DNA-test under behandlingen og i mindst 12 måneder efter afslutningen af ​​studieterapien.
  • Malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der udelukker enteral administrationsvej
  • Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Gravide kvinder eller kvinder, som har til hensigt at blive gravide under undersøgelsen, er udelukket fra denne undersøgelse, fordi Revlimid har kendte teratogene virkninger, og venetoclax, ibrutinib og obinutuzumab er midler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med disse midler, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles på undersøgelse.
• HIV-positive patienter er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med venetoclax, ibrutinib og Revlimid og antiretroviral kombinationsbehandling. Derudover har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Der vil blive udført passende undersøgelser af patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret.
• Beviser for aktivt tumorlysesyndrom baseret på laboratorievurdering
• Anamnese med nylig større operation inden for 6 uger før starten af ​​cyklus 1, dag 1 bortset fra diagnose

• Anamnese med anden aktiv malignitet, der kan påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater

  • Patienter med en historie med kurativt behandlet basal- eller pladecellekarcinom eller trin 1-melanom i huden samt ethvert in situ-karcinom er kvalificerede.
  • Patienter med en malignitet, der er blevet behandlet med kurativ hensigt, vil også være berettiget. Personer i dokumenteret remission uden behandling i mere end eller lig med 2 år før indskrivning kan inkluderes efter investigators skøn.
• Kendt allergi over for både xanthinoxidasehæmmere og rasburikase; eller kendt overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne