Wenetoklaks, Ibrutynib, Prednizon, Obinutuzumab i Revlimid (ViPOR) w nawrotowym/opornym na leczenie chłoniaku z komórek B

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:
• Pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego chłoniaka z komórek B potwierdzonego przez Laboratorium Patologii NCI, jak następuje:

Faza1b

• Agresywny chłoniak z komórek B: obejmuje DLBCL i jego podtypy, chłoniaka transformowanego, chłoniaka Burkitta, jak również chłoniaka z komórek B o wysokim stopniu złośliwości z rearanżacją(ami) MYC i/lub BCL2 i/lub BCL6.

  - Chłoniak indolentny z komórek B:

• CLL/SLL jest wykluczona, biorąc pod uwagę alternatywne dawkowanie wenetoklaksu zatwierdzonego przez FDA w przypadku nawrotu CLL 17p i zwiększonego ryzyka TLS z CLL/SLL w porównaniu z innymi chłoniakami nieziarniczymi.

  • UWAGA: Pacjenci ze znanym aktywnym chłoniakiem OUN nie kwalifikują się.

Faza 2

• Nawrotowy i/lub oporny na leczenie DLBCL i jego podtypy, w tym chłoniak transformowany oraz chłoniak z komórek B wysokiego stopnia z rearanżacją(ami) MYC i/lub BCL2 i/lub BCL6.
• Nawracający i/lub oporny na leczenie chłoniak grudkowy (FL)
• Nawracający i/lub oporny na leczenie i nieleczony chłoniak z komórek płaszcza (MCL)

• Choroba nawracająca i/lub oporna na co najmniej 1 wcześniejszy schemat leczenia, jak następuje:

  • Agresywny chłoniak z komórek B: nawrót po i (lub) oporność na co najmniej 1 wcześniejszy schemat leczenia zawierający antracyklinę zawierający doksorubicynę
  • Chłoniak indolentny z komórek B: nawrót po i/lub oporność na co najmniej 1 wcześniejszy schemat leczenia przeciwciałem anty-CD20 zawierającym rytuksymab.
• UWAGA: Pacjenci z nieleczonym i nawracającym i/lub opornym na leczenie MCL zostaną włączeni do fazy 2 ekspansji MCL.
• Pacjenci muszą mieć chorobę dającą się ocenić na podstawie badania klinicznego (tj. wyczuwalna limfadenopatia, mierzalne zmiany skórne itp.), ocena laboratoryjna (tj. zajęcie szpiku kostnego lub krwi obwodowej przez chłoniaka na podstawie morfologii, cytologii lub cytometrii przepływowej) i/lub obrazowania (mierzalne węzły chłonne lub guzy na tomografii komputerowej lub rezonansie magnetycznym i/lub możliwe do oceny zmiany FDGavid na PET).
• UWAGA: Zmiany, które zostały napromieniowane, nie mogą być uwzględnione w ocenie guza, chyba że udokumentowano jednoznaczną progresję nowotworu w tych zmianach po radioterapii.
• Wiek większy lub równy 18 lat
• UWAGA: Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania wenetoklaksu w skojarzeniu z ibrutynibem, obinutuzumabem, prednizonem i Revlimidem® u pacjentów
• Stan sprawności ECOG mniejszy lub równy 2

• Odpowiednia czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej, chyba że dysfunkcja jest wtórna do chłoniaka:

  • bezwzględna liczba neutrofilów* (*transfuzje krwinek czerwonych i stosowanie G-CSF będą dozwolone w celu spełnienia parametrów kwalifikowalności): większa lub równa 1000/ml
  • hemoglobina* (*transfuzje krwinek czerwonych i stosowanie G-CSF będą dozwolone w celu spełnienia parametrów kwalifikacyjnych): większe lub równe 8 g/dl
  • liczba płytek krwi większa lub równa 75 000/ml
  • INR: mniejszy lub równy 1,5-krotności instytucjonalnej górnej granicy normy (GGN) u pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych
  • PTT/aPTT: mniejsze lub równe 1,5 X ULN w placówce normy, z wyjątkiem sytuacji, gdy w opinii badacza aPTT jest podwyższone z powodu dodatniego antykoagulantu toczniowego
  • Bilirubina całkowita: mniejsza lub równa 1,5 X ULN instytucji (lub
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): mniejsze lub równe 2,5 X ULN instytucji
  • Stężenie kreatyniny w surowicy: mniejsze lub równe 2,0 mg/dL LUB
  • Klirens kreatyniny: większy lub równy 60 ml/min/1,73 m2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej 2 mg/dl

Cr Cl zostanie obliczony za pomocą dobowego klirensu kreatyniny lub zmodyfikowanego równania Cockcrofta-Gaulta (eCCR; z wykorzystaniem idealnej masy ciała [IBM] zamiast masy):

(140 Wiek) x IBM (kg) x [0,85 dla kobiet]/ 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

* Transfuzje krwinek czerwonych i stosowanie G-CSF będą dozwolone w celu spełnienia parametrów kwalifikowalności.

• Wiadomo, że leki immunomodulujące (IMiD), w tym Revlimid, mają działanie teratogenne, a stosowanie wenetoklaksu i ibrutynibu może powodować uszkodzenie zarodka i płodu. Wpływ obinutuzumabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tych powodów kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji, jak opisano poniżej. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

• Dla kobiet w wieku rozrodczym:

  • Zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metody antykoncepcji ze wskaźnikiem niepowodzeń wynoszącym 1% rocznie, jak opisano poniżej.
  • Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu o czułości co najmniej 25 mj.m./ml w ciągu 10 14 dni i ponownie w ciągu 24 godzin przed przepisaniem leku Revlimid na cykl 1 (recepty należy zrealizować w ciągu 7 dni zgodnie z wymaganiami Revlimid REMSTM) i musi albo zobowiązać się do ciągłej abstynencji od stosunków heteroseksualnych, albo rozpocząć DWIE dopuszczalne metody antykoncepcji, jedną wysoce skuteczną metodę i jedną dodatkową skuteczną metodę W TYM SAMYM CZASIE, co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem przyjmowania leku Revlimid. FCBP musi również wyrazić zgodę na przeprowadzanie testów ciążowych.
  • Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (brak miesiączki dłuższy lub równy 12 nieprzerwanym miesiącom bez określonej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macicy).
  • Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne.
  • Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

• Dla mężczyzn:

  • Zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, jak określono poniżej:
  • W przypadku partnerek w wieku rozrodczym mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę oraz dodatkową metodę antykoncepcji, co razem skutkuje wskaźnikiem niepowodzeń poniżej 1% rocznie, jak podano poniżej. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie.
  • W przypadku ciężarnych partnerek mężczyźni muszą zachować abstynencję lub używać prezerwatywy, jak opisano poniżej, aby uniknąć narażenia zarodka.
  • Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
• Wymagania dotyczące antykoncepcji:

Przed leczeniem/w trakcie leczenia:

--Wszystkie leki- kobiety- rozpoczyna się 28 dni przed zabiegiem; Mężczyźni – rozpoczyna się w dniu 1

Po leczeniu:

• Venetoklaks- Kobiety- 90 dni; Mężczyźni 90 dni
• Ibrutynib- Kobiety- 3 miesiące; Mężczyźni - 3 miesiące
• Obinutuzumab – Kobiety – 18 miesięcy; Mężczyźni - 6 miesięcy

• Revlimid- Kobiety-28 dni; Mężczyźni - 28 dni

  • Wszyscy uczestnicy badania muszą być zarejestrowani w obowiązkowym programie Revlimid REMSTM oraz być chętni i zdolni do przestrzegania wymagań Revlimid REMSTM. UWAGA: Kobiety w wieku rozrodczym muszą przestrzegać zaplanowanych testów ciążowych zgodnie z wymaganiami programu Revlimid REMSTM
  • Zdolność podmiotu lub prawnie upoważnionego przedstawiciela (LAR) do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

Następujące ograniczenia mają zastosowanie do obecnego lub wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

• Pacjenci, którzy aktywnie otrzymują jakiekolwiek inne badane środki.
• Jakakolwiek chemioterapia, radioterapia wiązkami zewnętrznymi lub przeciwciała przeciwnowotworowe w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku
• Radio- lub toksyny-immunokoniugaty w ciągu 10 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku
• Wcześniejsze leczenie więcej niż jednym z badanych leków (tj. wenetoklaksem, Ibrutynibem lub Revlimidem), z wyłączeniem wcześniejszego leczenia prednizonem lub przeciwciałem anty-CD20
• Przeszczep allogenicznych komórek macierzystych (lub innego narządu) w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub jakiekolwiek objawy aktywnej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi lub konieczność przyjmowania leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

• Brak powrotu do zdrowia (tj. stopień 1. lub poziom początkowy lub mniejszy lub równy) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej zastosowanym leczeniem przeciwnowotworowym, zabiegiem chirurgicznym lub zabiegiem. UWAGA: Wyjątki od tej zasady obejmują zdarzenia, które nie są uważane za narażające osobę na niedopuszczalne ryzyko udziału w opinii PI (np. łysienie).

  • Pacjenci wymagający zastosowania warfaryny są wykluczeni ze względu na potencjalne interakcje lekowe, które mogą potencjalnie zwiększać ekspozycję na warfarynę.
  • Wykluczeni są pacjenci wymagający następujących leków w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki wenetoklaksu:
• Silne inhibitory CYP3A
• Silne induktory CYP3A

UWAGA: Umiarkowane inhibitory i induktory CYP3A należy stosować ostrożnie iw miarę możliwości stosować leki alternatywne.

• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi następujące choroby, które mogą ograniczać interpretację wyników lub mogą zwiększać ryzyko dla pacjenta według uznania badacza:

  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca
  • Niekontrolowana i/lub objawowa choroba tarczycy
  • Znana aktywna infekcja bakteryjna, wirusowa, grzybicza, mykobakteryjna, pasożytnicza lub inna (z wyłączeniem grzybiczych infekcji łożyska paznokci) w momencie włączenia do badania lub jakikolwiek poważny epizod infekcji wymagający leczenia antybiotykami dożylnymi lub hospitalizacji (związany z zakończeniem cyklu antybiotykoterapii) ) w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1;
  • Znane zakażenie ludzkim wirusem białaczki T-komórkowej typu 1 (HTLV-1)

  • Klinicznie istotna historia chorób wątroby, w tym wirusowego lub innego zapalenia wątroby, aktualnego nadużywania alkoholu lub marskości wątroby; a także czynne zakażenie HBV lub HCV:

    • Aby kwalifikować się do udziału w badaniu, pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał HCV muszą mieć ujemny wynik testu na obecność HCV metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR).
    • Pacjenci z utajonym lub wcześniejszym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako dodatnie całkowite przeciwciała przeciw rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B [HBcAb] i ujemny HBsAg) mogą zostać włączeni, jeśli DNA HBV jest niewykrywalne. Ci pacjenci muszą wyrazić chęć poddania się comiesięcznym badaniom DNA w trakcie leczenia i przez co najmniej 12 miesięcy po zakończeniu badanej terapii.
  • Zespół złego wchłaniania lub inny stan wykluczający podanie dojelitowej drogi podania
  • Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży lub kobiety, które zamierzają zajść w ciążę podczas badania, są wykluczone z tego badania, ponieważ Revlimid ma znane działanie teratogenne, a wenetoklaks, ibrutynib i obinutuzumab są środkami o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki tymi lekami, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona w ramach badania.
• Pacjenci HIV-pozytywni nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z wenetoklaksem, ibrutynibem i Revlimidem oraz skojarzoną terapią przeciwretrowirusową. Ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku. Odpowiednie badania zostaną podjęte u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.
• Dowód aktywnego zespołu rozpadu guza na podstawie oceny laboratoryjnej
• Historia niedawnej poważnej operacji w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem cyklu 1, dnia 1 innego niż w celu postawienia diagnozy

• Historia innego aktywnego nowotworu złośliwego, który może mieć wpływ na zgodność z protokołem lub interpretację wyników

  • Kwalifikują się pacjenci z leczonym w wywiadzie rakiem podstawnokomórkowym lub kolczystokomórkowym lub czerniakiem skóry w stadium 1, jak również z jakimkolwiek rakiem in situ.
  • Kwalifikują się również pacjenci z nowotworem złośliwym, który był leczony z zamiarem wyleczenia. Osoby z udokumentowaną remisją bez leczenia przez co najmniej 2 lata przed włączeniem do badania mogą zostać włączone według uznania badacza.
• Znana alergia zarówno na inhibitory oksydazy ksantynowej, jak i na rasburykazę; lub znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków