Venetoclax, Ibrutinib, Prednison, Obinutuzumab a Revlimid (ViPOR) u relabujícího/refrakterního B-buněčného lymfomu

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený B-buněčný lymfom potvrzený Laboratoří patologie, NCI, následovně:

Fáze 1b

• Agresivní B-buněčný lymfom: zahrnuje DLBCL a podtypy, transformovaný lymfom, Burkittův lymfom a také B-buněčný lymfom vysokého stupně s přeuspořádáním(y) MYC a/nebo BCL2 a/nebo BCL6.

  - Indolentní B-buněčný lymfom:

• CLL/SLL je vyloučena vzhledem k alternativnímu dávkování venetoklaxu schváleného FDA pro relabující 17p CLL a zvýšenému riziku TLS s CLL/SLL ve srovnání s jinými non-Hodgkinovými lymfomy.

  • POZNÁMKA: Pacienti se známým aktivním lymfomem CNS nejsou způsobilí.

Fáze 2

• Relapsující a/nebo refrakterní DLBCL a podtypy, včetně transformovaného lymfomu a také B-buněčného lymfomu vysokého stupně s přeuspořádáním(y) MYC a/nebo BCL2 a/nebo BCL6.
• Recidivující a/nebo refrakterní folikulární lymfom (FL)
• Recidivující a/nebo refrakterní a neléčený lymfom z plášťových buněk (MCL)

• Recidivující a/nebo refrakterní onemocnění při alespoň 1 předchozím léčebném režimu, a to následovně:

  • Agresivní B-buněčný lymfom: relaps po a/nebo refrakterní na alespoň 1 předchozí antracyklinový režim obsahující doxorubicin
  • Indolentní B-buněčný lymfom: relaps po a/nebo refrakterní na alespoň 1 předchozí režim obsahující protilátku proti CD20 Rituximab.
• POZNÁMKA: Pacienti s neléčeným a relabujícím a/nebo refrakterním MCL budou zahrnuti do fáze 2 expanze MCL.
• Pacienti musí mít vyhodnotitelné onemocnění klinickým vyšetřením (tj. hmatná lymfadenopatie, měřitelné kožní léze atd.), laboratorní vyšetření (tj. postižení lymfomu kostní dřeně nebo periferní krve morfologií, cytologií nebo průtokovou cytometrií) a/nebo zobrazování (měřitelné lymfatické uzliny nebo masy na CT nebo MRI a/nebo hodnotitelné FDGavidovy léze na PET).
• POZNÁMKA: Léze, které byly ozářeny, nemohou být zahrnuty do hodnocení nádoru, pokud nebyla u těchto lézí po radiační terapii zdokumentována jednoznačná progrese nádoru.
• Věk vyšší nebo rovný 18 letům
• POZNÁMKA: Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití venetoclaxu v kombinaci s ibrutinibem, obinutuzumabem, prednisonem a Revlimid® u pacientů
• Stav výkonu ECOG menší nebo roven 2

• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže, pokud dysfunkce není sekundární k lymfomu:

  • absolutní počet neutrofilů* (*Bude povoleny transfuze červených krvinek a použití G-CSF, aby byly splněny parametry způsobilosti): větší nebo roven 1 000/mcL
  • hemoglobin* (*Transfuze červených krvinek a použití G-CSF budou povoleny, aby byly splněny parametry způsobilosti): větší nebo rovno 8 g/dl
  • krevní destičky větší nebo rovné 75 000/mcL
  • INR: menší nebo rovno 1,5násobku ústavní horní hranice normálu (ULN) pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci
  • PTT/aPTT: menší nebo roven 1,5násobku ústavní ULN normální, s výjimkou případů, kdy je podle názoru zkoušejícího aPTT zvýšeno kvůli pozitivnímu lupus antikoagulantu
  • Celkový bilirubin: menší nebo roven 1,5 násobku institucionální ULN (nebo
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): menší nebo rovno 2,5 násobku institucionální ULN
  • Sérový kreatinin: méně než nebo rovno 2,0 mg/dl OR
  • Clearance kreatininu: vyšší nebo rovna 60 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad 2 mg/dl

Cr Cl bude vypočítán pomocí 24hodinové clearance kreatininu nebo modifikované Cockcroft-Gaultovy rovnice (eCCR; s použitím ideální tělesné hmotnosti [IBM] namísto hmotnosti):

(140 věk) x IBM (kg) x [0,85 u žen]/ 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

*RBC transfuze a použití G-CSF budou povoleny, aby byly splněny parametry způsobilosti.

• Imunomodulační léky (IMiD) včetně Revlimidu jsou známy jako teratogenní a při použití venetoklaxu a ibrutinibu lze pozorovat potenciální poškození embrya a plodu. Účinky obinutuzumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z těchto důvodů musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s použitím přiměřené antikoncepce, jak je popsáno níže. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

• Pro ženy ve fertilním věku:

  • Souhlas se zachováním abstinence (zdržení se heterosexuálního styku) nebo používání antikoncepční metody s mírou selhání 1 % ročně, jak je uvedeno níže.
  • Ženy ve fertilním věku (FCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči s citlivostí alespoň 25 mIU/ml během 10 14 dnů a znovu během 24 hodin před předepsáním přípravku Revlimid pro cyklus 1 (předpisy musí být vyplněny do 7 dny, jak vyžaduje Revlimid REMSTM) a musí se buď zavázat k pokračující abstinenci od heterosexuálního styku, nebo začít DVĚ přijatelné metody antikoncepce, jednu vysoce účinnou metodu a jednu další účinnou metodu SOUČASNĚ, alespoň 28 dní předtím, než začne Revlimid užívat. FCBP musí také souhlasit s průběžnými těhotenskými testy.
  • Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (většího nebo rovného 12 nepřetržitým měsícům amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauza) a nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo děloha).
  • Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání menší než 1 % ročně zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, hormonální antikoncepce inhibující ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.
  • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

• Pro muže:

  • Souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční opatření a souhlas zdržet se darování spermatu, jak je definováno níže:
  • S partnerkami ve fertilním věku musí muži zůstat abstinenti nebo používat kondom a další antikoncepční metodu, což dohromady vede k míře selhání nižší než 1 % ročně, jak je uvedeno níže. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu.
  • U těhotných partnerek musí muži zůstat abstinenti nebo používat kondom, jak je uvedeno níže, aby se zabránilo odhalení embrya.
  • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
• Požadavky na antikoncepci:

Předběžná léčba/během léčby:

--All Drugs- Women- začíná 28 dní před léčbou; Muži – začíná dnem 1

Po ošetření:

• Venetoclax- Ženy- 90 dní; Muži 90 dní
• Ibrutinib – ženy – 3 měsíce; Muži - 3 měsíce
• Obinutuzumab – ženy – 18 měsíců; Muži - 6 měsíců

• Revlimid- Ženy-28 dní; Muži - 28 dní

  • Všichni účastníci studie musí být zaregistrováni do povinného programu Revlimid REMSTM a být ochotni a schopni splnit požadavky Revlimid REMSTM. POZNÁMKA: Samice s reprodukčním potenciálem musí dodržovat plánované těhotenské testy, jak je požadováno v programu Revlimid REMSTM
  • Schopnost subjektu nebo zákonně oprávněného zástupce (LAR) porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Následující omezení platí pro současnou nebo předchozí protinádorovou léčbu před první dávkou studovaného léku:

• Pacienti, kteří aktivně dostávají jiné zkoumané látky.
• Jakákoli chemoterapie, externí radiační terapie nebo protirakovinné protilátky během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku
• Radio- nebo toxin-imunokonjugáty během 10 týdnů před první dávkou studovaného léku
• Předchozí léčba více než jedním ze studovaných činidel (tj. venetoclax, Ibrutinib nebo Revlimid), s výjimkou předchozí léčby prednisonem nebo protilátkou proti CD20
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk (nebo jiného orgánu) během 6 měsíců nebo jakýkoli důkaz aktivní reakce štěpu proti hostiteli nebo požadavek na imunosupresiva během 28 dnů před první dávkou studovaného léku

• Nevyléčeno (tj. méně než nebo rovné 1. stupni nebo výchozí hodnotě) z nežádoucích příhod v důsledku dříve podávané protirakovinné léčby, chirurgického zákroku nebo postupu. POZNÁMKA: Výjimky z tohoto zahrnují události, které podle názoru PI nevystavují subjekt nepřijatelnému riziku účasti (např. alopecie).

  • Pacienti vyžadující užívání warfarinu jsou vyloučeni z důvodu potenciálních lékových interakcí, které mohou potenciálně zvýšit expozici warfarinu.
  • Pacienti vyžadující následující látky během 7 dnů před první dávkou venetoklaxu jsou vyloučeni:
• Silné inhibitory CYP3A
• Silné induktory CYP3A

POZNÁMKA: Středně silné inhibitory a induktory CYP3A by měly být používány s opatrností a měly by se používat alternativní léky, kdykoli je to možné.

• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících, které mohou omezit interpretaci výsledků nebo které by mohly zvýšit riziko pro pacienta podle uvážení zkoušejícího:

  • Symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie
  • Nekontrolované a/nebo symptomatické onemocnění štítné žlázy
  • Známá aktivní bakteriální, virová, plísňová, mykobakteriální, parazitární nebo jiná infekce (kromě plísňových infekcí nehtových lůžek) při zápisu do studie nebo jakákoli větší epizoda infekce vyžadující léčbu IV antibiotiky nebo hospitalizaci (v souvislosti s dokončením léčby antibiotiky ) do 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1;
  • Známá infekce virem lidské T-buněčné leukémie 1 (HTLV-1)

  • Klinicky významná anamnéza onemocnění jater, včetně virové nebo jiné hepatitidy, současného zneužívání alkoholu nebo cirhózy; stejně jako aktivní infekce HBV nebo HCV:

    • Pacienti, kteří jsou pozitivní na HCV protilátky, musí být negativní na HCV pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR), aby byli způsobilí k účasti ve studii
    • Pacienti s okultní nebo předchozí infekcí HBV (definovanou jako pozitivní celková jádrová protilátka proti hepatitidě B [HBcAb] a negativní HBsAg) mohou být zařazeni, pokud není HBV DNA detekovatelná. Tito pacienti musí být ochotni podstupovat měsíční testování DNA během léčby a po dobu alespoň 12 měsíců po dokončení studijní terapie.
  • Malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který vylučuje enterální cestu podání
  • Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy nebo ženy, které mají v úmyslu otěhotnět během studie, jsou z této studie vyloučeny, protože Revlimid má známé teratogenní účinky a venetoklax, ibrutinib a obinutuzumab jsou látky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky těmito látkami, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena ve studii.
• HIV pozitivní pacienti nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s venetoklaxem, ibrutinibem a Revlimidem a kombinovanou antiretrovirovou terapií. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Průkaz syndromu aktivního rozpadu nádoru na základě laboratorního posouzení
• Anamnéza nedávné velké operace během 6 týdnů před začátkem cyklu 1, den 1, kromě diagnózy

• Anamnéza jiné aktivní malignity, která by mohla ovlivnit soulad s protokolem nebo interpretaci výsledků

  • Vhodné jsou pacienti s anamnézou kuratívne léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu nebo melanomu kůže stadia 1, jakož i jakéhokoli in situ karcinomu.
  • Způsobilí budou také pacienti s maligním onemocněním, které bylo léčeno s kurativním záměrem. Podle uvážení zkoušejícího mohou být zařazeni jedinci v dokumentované remisi bez léčby po dobu delší nebo rovnající se 2 letům před zařazením.
• Známá alergie na inhibitory xantinoxidázy a rasburikázu; nebo známá přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků