Venetoclax, Ibrutinib, Prednizon, Obinutuzumab és Revlimid (ViPOR) kiújult/refrakter B-sejtes limfómában

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:
• A betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt B-sejtes limfómával kell rendelkezniük, amelyet az NCI Patológiai Laboratóriuma igazolt, az alábbiak szerint:

1b. fázis

• Agresszív B-sejtes limfóma: magában foglalja a DLBCL-t és altípusait, a transzformált limfómát, a Burkitt-limfómát, valamint a magas fokú B-sejtes limfómát MYC és/vagy BCL2 és/vagy BCL6 átrendeződés(ek)kel.

  - Indolens B-sejtes limfóma:

• A CLL/SLL kizárt, mivel az FDA által jóváhagyott venetoclax alternatív adagolása a kiújult 17p CLL-re, valamint a CLL/SLL esetén megnövekedett TLS kockázata más non-Hodgkin limfómákhoz képest.

  • MEGJEGYZÉS: Az ismerten aktív központi idegrendszeri limfómában szenvedő betegek nem jogosultak erre.

2. fázis

• Relapszus és/vagy refrakter DLBCL és altípusok, beleértve a transzformált limfómát, valamint a MYC és/vagy BCL2 és/vagy BCL6 átrendeződés(ek)kel járó magas fokú B-sejtes limfómát.
• Kiújult és/vagy refrakter follikuláris limfóma (FL)
• Kiújult és/vagy refrakter és kezeletlen Köpenysejtes limfóma (MCL)

• Kiújult és/vagy refrakter betegség legalább 1 korábbi kezelési rend szerint, az alábbiak szerint:

  • Agresszív B-sejtes limfóma: kiújult legalább 1 korábbi antraciklin-Doxorubicin-tartalmú kezelés után és/vagy arra refrakter
  • Indolens B-sejtes limfóma: kiújult legalább 1 korábbi anti-CD20 antitest Rituximab-tartalmú kezelés után és/vagy refrakter arra.
• MEGJEGYZÉS: A kezeletlen és kiújult és/vagy refrakter MCL-ben szenvedő betegek beletartoznak a 2. fázisú MCL-bővítésbe.
• A betegeknek klinikai vizsgálat alapján értékelhető betegséggel kell rendelkezniük (pl. tapintható lymphadenopathia, mérhető bőrelváltozások stb.), laboratóriumi értékelés (pl. a csontvelő vagy a perifériás vér limfóma érintettsége morfológiai, citológiai vagy áramlási citometriával) és/vagy képalkotással (mérhető nyirokcsomók vagy tömegek CT-n vagy MRI-n és/vagy értékelhető FDGavid-léziók PET-en).
• MEGJEGYZÉS: A besugárzott léziók nem vehetők figyelembe a tumorértékelésben, kivéve, ha a sugárkezelést követően ezekben az elváltozásokban egyértelműen a tumor progresszióját dokumentálták.
• 18 évnél nagyobb vagy egyenlő életkor
• MEGJEGYZÉS: Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a venetoclax ibrutinibbel, obinutuzumabbal, prednizonnal és Revlimid®-rel kombinációban történő alkalmazásáról betegeknél az adagolásra vagy a mellékhatásokra vonatkozóan.
• Az ECOG teljesítmény állapota kisebb vagy egyenlő, mint 2

• Megfelelő szerv- és csontvelőműködés az alábbiak szerint, kivéve, ha a diszfunkció másodlagos limfómára vezethető vissza:

  • abszolút neutrofilszám* (*RBC transzfúzió és G-CSF használata megengedett a jogosultsági paraméterek teljesítése érdekében): 1000/mcL vagy nagyobb
  • hemoglobin* (*RBC transzfúzió és G-CSF használata megengedett a jogosultsági paraméterek teljesítése érdekében): 8 g/dl vagy annál nagyobb
  • 75 000/mcL vagy annál nagyobb vérlemezkék
  • INR: kisebb vagy egyenlő, mint 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) terápiás véralvadásgátló kezelésben nem részesülő betegeknél
  • PTT/aPTT: kisebb vagy egyenlő, mint az intézményi ULN normálértékének 1,5-szerese, kivéve, ha a vizsgáló véleménye szerint az aPTT a pozitív lupus antikoaguláns miatt emelkedett
  • Összes bilirubin: kisebb vagy egyenlő, mint az intézményi ULN 1,5-szerese (vagy
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): kisebb vagy egyenlő, mint az intézményi ULN 2,5-szerese
  • Szérum kreatinin: kevesebb vagy egyenlő, mint 2,0 mg/dL VAGY
  • Kreatinin-clearance: nagyobb vagy egyenlő, mint 60 ml/perc/1,73 m2 a 2 mg/dl feletti kreatininszinttel rendelkező betegek esetében

A Cr Cl kiszámítása a 24 órás kreatinin-clearance vagy a módosított Cockcroft-Gault egyenlet (eCCR; tömeg helyett ideális testtömeg [IBM] használatával):

(140 életkor) x IBM (kg) x [0,85, ha nő] / 72 x szérum kreatinin (mg/dl)

*Az alkalmassági paraméterek teljesítése érdekében a vörösvértest-transzfúzió és a G-CSF használata megengedett.

• Az immunmoduláló gyógyszerek (IMiD-k), beleértve a Revlimidet is, teratogén hatásúak, és a venetoklax és az ibrutinib alkalmazásakor potenciális embrió-magzati károsodások figyelhetők meg. Az obinutuzumabnak a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. Ezen okok miatt a fogamzóképes korban lévő nőknek és férfiaknak bele kell egyezniük a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába az alábbiak szerint. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.

• Fogamzóképes korú nők számára:

  • Fogadja el, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől), vagy olyan fogamzásgátló módszert használ, amelynek sikertelenségi aránya évi 1%, az alábbiak szerint.
  • A fogamzóképes nők (FCBP) terhességi tesztje negatív, legalább 25 mIU/mL érzékenységgel 10-14 napon belül, majd 24 órán belül a Revlimid 1. ciklusban történő felírása előtt (a recepteket 7-en belül kell kitölteni). nap, ahogy azt a Revlimid REMSTM megköveteli), és el kell köteleznie magát a heteroszexuális közösüléstől való folyamatos tartózkodás mellett, vagy KÉT elfogadható fogamzásgátlási módszert, egy nagyon hatékony módszert és egy további hatékony módszert EGYSZERRE kell kezdenie, legalább 28 nappal a Revlimid szedésének megkezdése előtt. Az FCBP-nek bele kell egyeznie a folyamatos terhességi tesztbe is.
  • Fogamzóképesnek tekintendő egy nő, ha posztmenarchealis, nem érte el a posztmenopauzális állapotot (több, mint 12 hónapnyi folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem esett át sebészeti sterilizáláson (petefészkek eltávolítása) és/vagy méh).
  • Az évi 1%-nál kisebb sikertelenségi arányú fogamzásgátló módszerek közé tartozik a kétoldali petevezeték lekötés, a férfi sterilizálás, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók, a hormonfelszabadító méhen belüli eszközök és a réz méhen belüli eszközök.
  • A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.

• Férfiaknak:

  • Megállapodás abban, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől) vagy fogamzásgátló módszert alkalmaz, és beleegyezik abba, hogy tartózkodik a spermiumok adományozásától, az alábbiak szerint:
  • Fogamzóképes női partnerek esetén a férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert és további fogamzásgátló módszert kell használniuk, amelyek együttesen évi 1%-nál kevesebb sikertelenséget eredményeznek, amint az alább látható. A férfiaknak tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától ugyanebben az időszakban.
  • Terhes női partner esetén a férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert kell használniuk az alábbiak szerint, hogy elkerüljék az embrió feltárását.
  • A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
• Fogamzásgátlási követelmények:

Előkezelés/kezelés alatt:

– Minden gyógyszer – Nők – a kezelés előtt 28 nappal kezdődik; Férfiak – az 1. napon kezdődik

Utókezelés:

• Venetoclax- Nők- 90 nap; Férfiak 90 nap
• Ibrutinib - Nők - 3 hónap; Férfiak - 3 hónap
• Obinutuzumab - Nők - 18 hónap; Férfiak - 6 hónap

• Revlimid- Nők-28 nap; Férfiak - 28 nap

  • Minden vizsgálatban részt vevőnek regisztrálnia kell a kötelező Revlimid REMSTM programban, és hajlandónak és képesnek kell lennie megfelelni a Revlimid REMSTM követelményeinek. MEGJEGYZÉS: A szaporodási képességű nőstényeknek be kell tartaniuk a tervezett terhességi tesztet a Revlimid REMSTM programban előírtak szerint.
  • Az alany vagy a törvényesen felhatalmazott képviselő (LAR) képessége egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentum megértéséhez és aláírására.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

A következő korlátozások vonatkoznak a jelenlegi vagy korábbi rákellenes kezelésre, a vizsgált gyógyszer első adagja előtt:

• Betegek, akik aktívan kapnak bármilyen más vizsgálati szert.
• Bármilyen kemoterápia, külső sugárterápia vagy rákellenes antitestek a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 2 héten belül
• Radio- vagy toxin-immunkonjugátumok a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 10 héten belül
• Korábbi kezelés egynél több vizsgálati szerrel (pl. venetoclax, Ibrutinib vagy Revlimid), kivéve a korábbi prednizon vagy anti-CD20 antitest kezelést
• Korábbi allogén őssejt (vagy más szerv) transzplantáció 6 hónapon belül, vagy bármilyen bizonyíték aktív graft versus-host betegségre vagy immunszuppresszáns iránti igényre a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 28 napon belül

• A korábban alkalmazott rákellenes kezelés, műtét vagy eljárás miatti nemkívánatos eseményekből nem gyógyultak fel (azaz 1. fokozatnál vagy kiindulási értéknél kisebb vagy egyenlő). MEGJEGYZÉS: Ez alól kivételt képeznek azok az események, amelyekről úgy vélik, hogy az alany nem jelent elfogadhatatlan kockázatot a PI véleményében való részvételre (pl. alopecia).

  • A warfarin alkalmazását igénylő betegek kizárásra kerültek a lehetséges gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások miatt, amelyek potenciálisan növelhetik a warfarin expozíciót.
  • Azok a betegek, akiknek a Venetoclax első adagja előtt 7 napon belül a következő szerekre volt szükségük, nem tartoznak ide:
• Erős CYP3A inhibitorok
• Erős CYP3A induktorok

MEGJEGYZÉS: A mérsékelt CYP3A gátlókat és induktorokat óvatosan kell alkalmazni, és lehetőség szerint alternatív gyógyszert kell alkalmazni.

• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a következőket, amelyek korlátozhatják az eredmények értelmezését, vagy amelyek a vizsgáló döntése alapján növelhetik a beteg kockázatát:

  • Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, instabil angina pectoris, szívritmuszavar
  • Nem kontrollált és/vagy tünetekkel járó pajzsmirigybetegség
  • Ismert aktív bakteriális, vírusos, gombás, mikobakteriális, parazita vagy egyéb fertőzés (kivéve a körömágyak gombás fertőzéseit) a vizsgálatba való beiratkozáskor, vagy bármely jelentős fertőzési epizód, amely IV antibiotikum kezelést vagy kórházi kezelést igényel (az antibiotikum kúra befejezésével kapcsolatban ) az 1. ciklus 1. napját megelőző 2 héten belül;
  • Humán T-sejtes leukémia vírus 1 (HTLV-1) ismert fertőzése

  • Klinikailag jelentős májbetegség anamnézisében, beleértve a vírusos vagy más hepatitist, a jelenlegi alkoholfogyasztást vagy cirrózist; valamint aktív HBV vagy HCV fertőzés:

    • A HCV-antitestre pozitív betegeknek polimeráz láncreakcióval (PCR) negatívnak kell lenniük HCV-re, hogy jogosultak legyenek a vizsgálatban való részvételre.
    • Okkult vagy korábbi HBV-fertőzésben szenvedő betegek (amit pozitív teljes hepatitis B magantitestként [HBcAb] és negatív HBsAg-ként határoznak meg) bevonhatók, ha a HBV DNS-e nem mutatható ki. Ezeknek a betegeknek hajlandónak kell lenniük a havi DNS-vizsgálatra a kezelés alatt és a vizsgálati terápia befejezése után legalább 12 hónapig.
  • Malabszorpciós szindróma vagy más olyan állapot, amely kizárja az enterális beadási módot
  • Pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelmények teljesítését
• A terhes nőket, vagy a vizsgálat során teherbe esni szándékozó nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a Revlimidnek ismert teratogén hatásai vannak, és a venetoclax, az ibrutinib és az obinutuzumab olyan szerek, amelyek potenciálisan teratogén vagy abortív hatásúak. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata, ha az anyát ezekkel a szerekkel kezelték, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát a vizsgálat során kezelik.
• A HIV-pozitív betegek nem támogathatók, mivel a venetoklaxszal, az ibrutinibbel és a Revlimiddel, valamint a kombinált antiretrovirális terápiával fennálló farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. Ezenkívül ezeknél a betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegeknél megfelelő vizsgálatokat kell végezni, ha ez indokolt.
• Az aktív tumorlízis szindróma bizonyítéka laboratóriumi értékelés alapján
• Az 1. ciklus kezdete előtti 6 héten belüli közelmúltbeli nagy műtét anamnézisében, az 1. napon, kivéve a diagnózist

• Egyéb aktív rosszindulatú daganatok anamnézisében, amelyek befolyásolhatják a protokollnak való megfelelést vagy az eredmények értelmezését

  • Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében kúraszerűen kezelt bazális vagy laphámsejtes karcinóma vagy 1-es stádiumú bőrmelanoma, valamint bármely in situ karcinóma szerepel.
  • A gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganatos betegek is jogosultak lesznek. A vizsgálatot végző személy belátása szerint a felvételt megelőző 2 évnél hosszabb ideig nem kezelt, dokumentált remisszióban lévő egyének.
• Ismert allergia mind a xantin-oxidáz inhibitorokra, mind a rasburikázra; vagy ismert túlérzékenység a vizsgált gyógyszerek bármelyikével szemben